* ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ อำเภอหาดใหญ่ จังหวัดสงขลา 90110

บทคัดย่อ

การนอนไม่หลับ หมายถึงการนอนหลับยาก การนอนหลับไม่ต่อเนื่อง หรือการนอนหลับไม่เพียงพอ ซึ่งระยะเวลาของอาการ อาจเป็นเพียงการนอนไม่หลับชั่วคราว การนอนไม่หลับระยะสั้น หรือการนอนไม่หลับระยะยาว เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในประชากรทั่วไป และพบมากขึ้นตามอายุ แม้อาการนอนไม่หลับส่วนใหญ่จะหายได้เอง หรือแก้ไขโดยการปรับพฤติกรรมการนอน ยานอนหลับยังคงถูกใช้บ่อยเพื่อแก้ปัญหานอนไม่หลับ ยานอนหลับและสารช่วยการนอนมีหลายชนิดและมีความแตกต่างทั้งโครงสร้างเคมีและผลทางเภสัชวิทยา บทความนี้ได้ทบทวนบทความถึงผลของยาต่อการนอนหลับ ผลอันไม่พึงประสงค์ด้านต่างๆ ของยา chloral hydrate, barbiturates, benzodiazepine, zolpidem, zopiclone, zaleplon, และสาร l-tryptophan, melatonin, และ barakol เพื่อเป็นข้อมูลให้เกิดการเลือกใช้อย่างเหมาะสม

วารสารสมาคมจิตแพทย์แห่งประเทศไทย 2543; 45(1): 87-97.

* Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Songkhla 90110

Key words : hypnotic drugs, insomnia, benzodiazepines, zolpidem, zopiclone, zaleplon, tryptophan, melatonin, barakol

การนอนไม่หลับ (insomnia) เป็นอาการที่คนเรารู้สึกว่าตนเองนอนหลับไม่เพียงพอ หรือไม่ดีพอ ทำให้มีผลกระทบต่อชีวิตประจำวัน¹ เช่น ผู้ป่วยอาจมาพบแพทย์ด้วยอาการนอนหลับยาก (ใช้เวลามากกว่า 30 นาทีจึงหลับ) หลับไม่ต่อเนื่อง (ตื่นกลางคืนบ่อย หรือตื่นเช้าเกินไปและไม่สามารถหลับต่อ) เป็นผลให้เกิดอาการในเวลากลางวัน เช่น อ่อนเพลีย ขาดสมาธิ ความจำไม่ดี ไม่สามารถทำงานซับซ้อนที่ต้องการการตัดสินใจฉับไวได้ ประมาณว่าร้อยละ 30 ถึง 35 ของประชาชนในประเทศสหรัฐฯ มีปัญหาการนอนใน 1 ปี ร้อยละ 17 มีปัญหาในระดับรุนแรง มีเพียงร้อยละ 10 ของผู้ที่มีปัญหาการนอนที่รุนแรงได้รับการสั่งยานอนหลับ อีกร้อยละ 5 ซื้อสารช่วยการนอนหลับ (over-the-counter compounds) กินเอง^1,2 ความผิดปกติด้านการนอนมักพบในผู้หญิงมากกว่าผู้ชาย ความผิดปกตินี้จะพบมากขึ้นตามอายุ³ จากการศึกษาปัญหาการนอนในแผนกผู้ป่วยนอกจิตเวชศาสตร์ผู้สูงอายุ พบว่าผู้สูงอายุมีปัญหาการนอนถึงร้อยละ 59.3 และใช้ยานอนหลับถึงร้อยละ 37.3⁴

อาการนอนไม่หลับอาจแบ่งตามระยะเวลาของอาการออกเป็นการนอนไม่หลับชั่วคราว (transient insomnia) การนอนไม่หลับระยะสั้น (short-term insomnia) และการนอนไม่หลับระยะยาว (long-term insomnia)^1,2

อาการนอนไม่หลับชั่วคราว พบในคนปกติที่เกิดความเครียดเฉียบพลัน (acute stress)เช่น การเข้านอนโรงพยาบาลเพื่อเตรียมการผ่าตัด การต้องพูดต่อสาธารณชนวันรุ่งขึ้น หรือเกิดจากการเปลี่ยนตารางเวลาหลับนอนทันที เช่น การบินข้ามประเทศที่เวลาต่างจากเดิมมาก ซึ่งอาการนอนไม่หลับชั่วคราวนี้มักเป็นติดต่อกันเพียง 2 ถึง 3 วัน^1,2

อาการนอนไม่หลับระยะสั้นมักสัมพันธ์กับความเครียดทางครอบครัว การงาน หรือกังวลต่อความเจ็บป่วยทางร่างกายที่รุนแรง อาการนี้อาจเป็นติดต่อกันได้นานถึง 3 สัปดาห์^1,2

ส่วนอาการนอนไม่หลับระยะยาว หรือเรื้อรัง (chronic insomnia) นั้นพบว่าผู้ป่วยที่มีอาการนอนไม่หลับเรื้อรังประมาณ 1 ใน 3 ถึงครึ่งหนึ่งเป็นโรคทางจิตเวช นอกนั้นจะสัมพันธ์กับการติดเหล้าหรือสารเสพย์ติด โรคทางร่างกาย เช่น โรคกระเพาะ โรคหอบหืด โรคทางการนอนหลับ เช่น sleep apnea, periodic limb movement disorder, delayed sleep phase syndrome เป็นต้น^1,2

การรักษาอาการนอนไม่หลับมีหลายวิธี ซึ่งอาจต้องใช้ร่วมกัน ได้แก่

1. การปรับพฤติกรรม เช่น การให้สุขศึกษาด้านการนอน (sleep hygiene instruction) การควบคุมสิ่งเร้า (stimulus control) การควบคุมระยะเวลาการนอน (sleep restriction) การฝึกการผ่อนคลาย (relaxation training) และการทำจิตบำบัด เพื่อให้ผู้ป่วยปรับความเข้าใจเกี่ยวกับอาการนอนไม่หลับ¹

2. การใช้ยานอนหลับ เช่น ยา barbiturates, choral hydrate, benzodiazepines เป็นต้น

3. การใช้ยาที่มีฤทธิ์ง่วงเป็นผลข้างเคียง เช่น ยาแก้ภูมิแพ้ (antihistamines) ยาแก้เศร้าชนิด tricyclic เป็นต้น

4 การใช้สารธรรมชาติ หรืออาหารเสริมช่วยการนอน เช่น l-tryptophan, melatonin, barakol เป็นต้น

เนื่องจากยาและสารช่วยการนอนที่มีอยู่ในปัจจุบันมีอยู่หลายชนิด ซึ่งต่างก็มีสรรพคุณทำให้ผู้ป่วยนอนหลับ แต่มีโครงสร้างทางเคมีและกลไกการออกฤทธิ์ที่ต่างกัน ทำให้เกิดผลต่อคุณภาพการนอน และผลไม่พึงประสงค์ (adverse effects) ต่างกัน ขอบเขตของการทบทวนบทความนี้เน้นเฉพาะกลุ่มยานอนหลับ ได้แก่ยา chloral hydrate, barbiturates, benzodiazepines, zolpidem, zopiclone, zaleplon และสารช่วยการนอน ได้แก่ l-tryptophan, melatonin, barakol เท่านั้น เพื่อเปรียบเทียบผลของการใช้ใน 5 ด้านดังนี้คือ

1. คุณภาพการนอน (sleep quality) และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างการนอนหลับ (sleep architecture)

2. การกดการทำงานต่อระบบหายใจ (respiratory depressant effects)

3. การดื้อยา (tolerance) การติดยา (dependence) และการเกิดอาการ rebound insomnia หลังหยุดการใช้ยา/สาร

4. ผลข้างเคียง เมื่อตื่นหลังได้รับยา/สาร เช่น ง่วงนอน ความผิดปกติด้านความจำ (memory impairment) ความผิดปกติของการทดสอบการทำงาน (performance impairment)

5. ผลข้างเคียงอื่นๆ ที่รุนแรง

ทั้งนี้เพื่อให้เป็นข้อมูลสนับสนุนการตัดสินใจเลือกใช้ยานอนหลับ และ/หรือสารช่วยการนอนแก่ผู้ป่วยอย่างระมัดระวังและเหมาะสม

ยา chloral hydrate เป็นยาที่มีการใช้มากว่า 100 ปี จัดว่าเป็นยานอนหลับที่มีอายุเก่าแก่ที่สุด⁵ การหลับจะเกิดขึ้นหลังจากกินยา chloral hydrate ขนาด 500 ถึง 2000 มก. นาน 30 ถึง 60 นาที และหลับติดต่ออีกนาน 4 ถึง 8 ชั่วโมง⁵ ผลต่อการนอนของยาคือ สามารถลดระยะเวลาก่อนหลับ (sleep latency) เพิ่มระยะเวลาหลับรวม (total sleep time) ไม่มีผลต่อการหลับชนิด delta sleep และ REM sleep¹ ยา chloral hydrate ดื้อยาได้ง่ายเมื่อใช้ติดต่อกันนานเกิน 2 สัปดาห์ และพบการติดยานี้ได้⁵ ขนาดของยาที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต (lethal dose) ในผู้ใหญ่คือ 5 ถึง 40 กรัม จึงไม่ควรให้ยานี้แก่ผู้ป่วยที่มีแนวโน้มฆ่าตัวตาย⁵ ผลข้างเคียงของการใช้ยาที่พบบ่อยคือ ระคายกระเพาะอาหาร ทำให้คลื่นไส้อาเจียน ท้องเสีย และอาจเกิดแผลในกระเพาะอาหารเมื่อใช้ระยะยาว^5,6 ยานี้มักใช้ในเด็กโดยทำให้หลับเพื่อการตรวจบางอย่างทางการแพทย์⁵

ยาในกลุ่มนี้มีการใช้เป็นยานอนหลับมานานกว่า 90 ปี เช่นยา amobarbital, pentobarbital, phenobarbital, secobarbital เป็นต้น ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์โดยผ่าน GABA_A receptor complex (gamma aminobutyric acid type A receptor - benzodiazepine receptor - chloride ion channel complex)⁵ ผลต่อการนอนของยา barbiturates สามารถลดระยะเวลาก่อนหลับ (sleep latency) เพิ่มระยะเวลาหลับรวม (total sleep time) ลดสัดส่วนร้อยละของการหลับชนิด delta sleep และ REM sleep¹ ยานี้ออกฤทธิ์กดการหายใจ จึงห้ามใช้ในผู้ที่เป็นโรคระบบการหายใจ^5,7 ยา barbiturates เกิดการดื้อยาได้ง่าย และทำให้ผู้ป่วยติดยาได้ง่ายโดยเฉพาะยาที่ออกฤทธิ์สั้น (short-acting barbiturate)^2,5 ผลของยาในวันรุ่งขึ้นจากการทดสอบทางจิตวิทยาพบว่าระยะเวลาการตอบสนองต่อสิ่งเร้า (reaction time) ช้าลง⁶ ยา barbiturates มีระดับความปลอดภัยของการรักษาแคบ (narrow therapeutic index) จึงทำให้เกิดอาการพิษของยา (intoxication) ได้แก่ อาการง่วงซึม สับสน เดินเซ ได้ง่าย⁵ เนื่องจากยานอนหลับอื่น เช่น ยากลุ่ม benzodiazepines มีความปลอดภัยสูงกว่า ดังนั้นในปัจจุบันจึงไม่นิยมใช้ยาในกลุ่ม barbiturates เป็นยานอนหลับอีกต่อไป²

ยากลุ่ม benzodiazepines เป็นยาที่ออกฤทธิ์โดยการจับที่ benzodiazepine receptor sites ที่ GABA_A receptor complex ทำให้เพิ่ม affinity ของ GABA receptors และเพิ่ม GABA transmission^5,7 ปัจจุบันพบว่า benzodiazepine receptors มี 2 ชนิดย่อย (subtype) คือ BZ₁ (benzodiazepine receptor type 1) และ BZ₂ (benzodiazepine receptor type 2) ซึ่ง BZ₁ เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับการทำให้หลับ ในขณะที่ BZ₂ เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับการเรียนรู้ (cognition) ความจำ และการเคลื่อนไหว (motor control)⁵ ยาในกลุ่มนี้ส่วนใหญ่จับทั้ง BZ₁ และ BZ₂¹ กลุ่มยา benzodiazepines มีหลายขนานโดยทั่วไปจัดเป็นกลุ่มยาคลายกังวล (anxiolytic) แต่บางขนานมีผลทำให้ง่วงนอนได้มาก และถูกใช้เป็นยานอนหลับ เช่น ยา flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, temazepam, และ triazolam เป็นต้น^5,7 ยาแต่ละตัวมีค่ากึ่งชีวิต (half-life) แตกต่างกัน ยา flurazepam มีค่ากึ่งชีวิตของยานาน 10-20 ชั่วโมง⁷ แต่มี desalkylflurazepam เป็น active metabolite ที่มีค่ากึ่งชีวิตนาน 40-100 ชั่วโมง² ยา nitrazepam มีค่ากึ่งชีวิตของยานาน 48 ชั่วโมง⁷ ยา flunitrazepam มีค่ากึ่งชีวิตของยานาน 6-24 ชั่วโมง¹ ยา temazepam และ triazolam ไม่มี active metabolite มีค่ากึ่งชีวิตของยานาน 8-12 ชั่วโมง และ 3-4 ชั่วโมงตามลำดับ² ในปัจจุบันยากลุ่มนี้ยังคงเป็นยาหลักในการรักษาอาการนอนไม่หลับ^1,2

ผลของยาต่อการนอนหลับพบว่ายานอนหลับในกลุ่มนี้ สามารถทำให้ระยะเวลาก่อนหลับ (sleep latency) สั้นลง เพิ่มระยะเวลาหลับรวม (total sleep time) เพิ่มสัดส่วนร้อยละของการหลับขั้นที่ 2 (stage 2 sleep) ลดสัดส่วนร้อยละของการหลับชนิด delta sleep และ REM sleep¹

ผลของยาต่อระบบการหายใจ พบว่ายานอนหลับในกลุ่ม benzodiazepines มีผลกดการทำงานต่อระบบการหายใจ ทำให้เกิดช่วงเวลาของการหยุดหายใจนาน และมากครั้งขึ้นในผู้ป่วยที่เป็นโรค sleep apnea² ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้กับผู้ป่วยโรค sleep apnea และโรค chronic obstructive pulmonary disease (COPD)¹

การดื้อยา (tolerance) พบได้ในการใช้ยากลุ่มนี้ โดยเฉพาะยาที่มีค่ากึ่งชีวิตสั้น และใช้ติดต่อกันนานกว่า 1 ถึง 2 สัปดาห์² การใช้ยาเหล่านี้ในขนาดสูงติดต่อกันหลายสัปดาห์ หรือขนาดต่ำติดต่อกันหลายเดือนอาจทำให้เกิดการติดยา และเมื่อหยุดยาทันทีจะเกิดอาการถอนยา (withdrawal) เช่น วิตกกังวล หงุดหงิด นอนไม่หลับ อ่อนเพลีย วิงเวียน ซึมเศร้า สั่น ไม่มีสมาธิ เป็นต้น⁵ นอกจากนี้การใช้ยากลุ่มนี้ในขนาดสูง และติดต่อกันนาน เมื่อหยุดยาอาจมีอาการนอนไม่หลับมากขึ้น (rebound insomnia)^1,2

ผลข้างเคียงในวันรุ่งขึ้นเมื่อใช้ยานอนหลับกลุ่ม benzodiazepine พบว่าร้อยละ 10 ของผู้ใช้ยามีอาการง่วงนอนในวันรุ่งขึ้น⁵ ยาที่มีค่ากึ่งชีวิตยาวมีโอกาสเกิดง่วงในวันรุ่งขึ้นได้มากกว่ายาที่มีค่ากึ่งชีวิตสั้น ในขณะที่่ยาที่มีค่ากึ่งชีวิตสั้น จะมีปัญหาความจำในวันรุ่งขึ้น² ผลข้างเคียงอื่นที่อาจพบได้แก่ อาการวิงเวียน (พบน้อยกว่าร้อยละ 1) เดินเซ (พบน้อยกว่าร้อยละ 2 ) ซึ่งผลข้างเคียงนี้อาจทำให้เกิดการหกล้ม และเสี่ยงต่อกระดูกสะโพกหักได้โดยเฉพาะในผู้สูงอายุ^5,8-11

ยา zolpidem เป็น imidazopyridine hypnotic ไม่ใช่โครงสร้างในกลุ่ม benzodiazepine แต่ออกฤทธิ์โดยการจับที่ benzodiazepine binding site ของ GABA_A receptor complex ได้เช่นกัน โดยเฉพาะ BZ₁ (omega₁) receptor^5,12,13 ด้วยคุณสมบัติที่จับเฉพาะ BZ₁ receptor อาจเป็นเหตุให้ยานี้ ให้ผล anticonvulsant, myorelaxant, anxiolytic น้อยมากเมื่อให้ในขนาดที่ใช้เป็นยานอนหลับ¹ zolpidem เป็นยาที่ออกฤทธิ์เร็วให้ผลในช่วงสั้น ไม่มี active metabolite¹² มีค่ากึ่งชีวิตของยานาน 2-3 ชั่วโมง⁵ ในผู้ป่วย transient insomnia พบว่ายา zolpidem 10 มก. ทำให้ผู้ป่วยนอนหลับได้เทียบกับยา triazolam 0.25 มก. และดีกว่า placebo¹⁴ จากการศึกษาประสิทธิภาพของยา zolpidem กับยา benzodiazepine ในผู้ป่วย chronic insomnia พบว่า zolpidem และ benzodiazepine ต่างก็ช่วยการนอนหลับได้ดีกว่า placebo¹⁵

ผลของยาต่อการนอนหลับพบว่ายา zolpidem ไม่เปลี่ยนโครงสร้างการนอนหลับ (sleep architecture) อย่างกลุ่มยา benzodiazepine ซึ่งมักจะลดการหลับชนิด REM และ delta sleep¹⁶ ยา zolpidem สามารถทำให้ระยะเวลา sleep latency สั้นลง เพิ่มระยะเวลา total sleep time เพิ่มสัดส่วนร้อยละของการหลับชนิด delta sleep และไม่เปลี่ยนสัดส่วนร้อยละของการหลับชนิด REM sleep¹

ผลของยาต่อระบบการหายใจ พบว่ายา zolpidem 10 มก. ก่อนนอน ไม่มีผลต่อการหายใจระหว่างหลับในผู้ป่วยโรค chronic obstructive pulmonary disease (COPD)¹

ด้านการดื้อยา แม้ยา zolpidem ควรใช้ในผู้ป่วยระยะสั้น แต่จากการศึกษาในห้องปฏิบัติการ พบว่ายายังคงสามารถลดระยะเวลา sleep latency และเพิ่มประสิทธิภาพการนอนหลับเมื่อใช้ติดต่อกัน 35 วัน¹⁷ แต่จากการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพของการนอน เมื่อกินติดต่อกัน 28 วัน พบว่าประสิทธิภาพของยาลดลง¹⁸ การศึกษาการใช้ยา zolpidem 10 มก. ก่อนนอนติดต่อกัน 28-31 วัน ไม่พบผลข้างเคียง rebound insomnia หลังหยุดยา โดยสอบถามจากผู้ป่วย¹² และการตรวจวัดการนอนหลับโดยเครื่อง polysomnograph¹⁸ ในขณะที่บางรายงานพบว่าการใช้ยาในขนาดเดียวกัน เป็นเวลา 4 สัปดาห์ พบผลข้างเคียง rebound insomnia ในผู้ป่วยบางราย¹⁹

ผลข้างเคียงจากยา zolpidem จากการศึกษาการให้ยา zolpidem 10 มก. ก่อนนอนเทียบกับยา zopiclone 7.5 มก. และ flunitrazepam 1 มก. และทดสอบการขับรถในเวลา 9:00 น. ในวันรุ่งขึ้นพบว่ายา zolpidem ไม่มีผลตกค้างจากยา (residual effects) เหมือนยา 2 ชนิด²⁰ การทดสอบ cognitive tests ในวันรุ่งขึ้นหลังกินยา zolpidem 10 มก. ไม่พบผลกระทบจากยาเช่นกัน¹⁶ แต่จากการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างยา zolpidem 10 มก. กับยา zaleplon 10 มก. พบว่าการให้ยา zolpidem ก่อนตื่น 5 ชั่วโมง มีผลต่อการทดสอบ choice reaction time และความจำในขณะที่ยา zaleplon ไม่มีผลตกค้างจากยา²¹ ผลข้างเคียงด้านความจำ การให้ยา zolpidem ขนาด 15 มก. พบว่ายามีผลกระทบในด้าน coordination, reaction และ cognitive skill ระหว่าง 1 ถึง 3.5 ชั่วโมงหลังกินยา และมีผลกระทบโดยการทดสอบ performance tracking ได้นานถึง 5 ชั่วโมงหลังกินยา²² ในขนาดยาที่เทียบเท่ากัน ยา zolpidem และยา triazolam ต่างมีผลกระทบต่อความจำ และ performance functioning ได้เหมือนกัน²³ ผลข้างเคียงอื่นๆ จากการกินยา zolpidem 5 ถึง 10 มก. พบประมาณร้อยละ 1.1 ผลข้างเคียงที่พบมากคือ คลื่นไส้ มึนงง วิงเวียน ฝันร้าย กระวนกระวาย และปวดศีรษะ²⁴

ยา zopiclone เป็น cyclopyrrolone hypnotic²⁵ ออกฤทธิ์โดยจับ receptor ที่ใกล้กับ benzodiazepine receptor site ของ GABA_A receptor แต่ไม่ใช่ benzodiazepine receptor site โดยตรง⁶ เป็นยาที่มีค่ากึ่งชีวิตของยานาน 3.5 ถึง 6.5 ชั่วโมง และไม่มี active metabolites^1,26 ยา zopiclone มีประสิทธิภาพไม่น้อยกว่ายา benzodiazepines ในการรักษาอาการ insomnia²⁷ จากการทดลองใช้ในคนไทยที่มีอาการนอนไม่หลับด้วยยา zopiclone ขนาด 7.5-15 มก. ก่อนนอน เป็นเวลา 3 สัปดาห์พบว่ายาช่วยให้นอนหลับได้เร็วขึ้น นอนหลับได้นานขึ้น และมีจำนวนครั้งการตื่นกลางคืนน้อยลง²⁸ เมื่อเทียบประสิทธิภาพของยา zopiclone 7.5 มก. ก่อนนอนให้ติดต่อกัน 7 วัน กับ placebo พบว่าประสิทธิภาพการนอนหลับ (sleep efficacy index) ซึ่งคำนวณจากเวลาหลับรวมต่อเวลาที่ใช้บนที่นอน (total sleep time/time in bed) ดีขึ้น²⁵

ผลของยาต่อการนอนหลับพบว่ายา zopiclone สามารถลดระยะเวลา sleep latency ลดสัดส่วนร้อยละของการหลับขั้นที่ 1 (stage 1 sleep) เพิ่มสัดส่วนร้อยละของการหลับขั้นที่ 2 (stage 2 sleep) เพิ่มระยะเวลาของการหลับรวม (total sleep time) เพิ่มสัดส่วนร้อยละของการหลับชนิด delta sleep ไม่เปลี่ยนสัดส่วนร้อยละของการหลับชนิด REM sleep และสามารถลดจำนวนครั้งของการตื่นระหว่างหลับ^1,29

ผลของยาต่อระบบการหายใจ ยา zopiclone ไม่มีผลต่อการทำงานของระบบหายใจ หรืออาจมีผลเพียงเล็กน้อยในผู้ป่วยโรค COPD¹ ในการศึกษาผลของยา zopiclone ในผู้ป่วยโรค upper airway resistance syndrome โดยการตรวจด้วยเครื่อง polysomnograph ระหว่างหลับ ไม่พบการเปลี่ยนแปลงการหายใจที่มีนัยสำคัญ²⁵

ด้านการดื้อยา ยา zopiclone พบอาการดื้อยาได้น้อยโดยเฉพาะเมื่อใช้ติดต่อกันน้อยกว่า 4 สัปดาห์^26,27 การติดยาจนเกิดอาการถอนยาจากการใช้ติดต่อกันนานพบได้น้อยมาก²⁶ อาการข้างเคียงชนิด rebound insomnia หลังหยุดยาพบได้บ้าง แต่น้อยกว่าที่เกิดจากยา benzodiazepines เช่นยา triazolam ^26,27,30

ผลข้างเคียงของยา zopiclone อาจพบอาการง่วงเป็นผลตกค้างของยาในวันรุ่งขึ้น²⁸

จากการศึกษาการให้ยา zopicline 7.5 มก. ก่อนนอนเทียบกับ ยา zolpidem 10 มก. และ flunitrazepam 1 มก. และทดสอบการขับรถในเวลา 9:00 น. ในวันรุ่งขึ้นพบว่า ยา zopiclone มีผลตกค้างจากยา เช่นเดียวกับยา flunitrazepam แต่รุนแรงน้อยกว่า 5 เท่าจากการทดสอบ และเมื่อทดสอบที่ 11:00 น. จะไม่พบผลตกค้างจากยา²⁰ ผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือ มีรสขมในปาก ซึ่งพบได้ถึงร้อยละ 3.6^27,28

ยา zaleplon เป็น short-acting pyrazolopyrimidine hypnotic ที่ออกฤทธิ์เร็ว¹⁹ โดยยาจะจับที่ benzodiazepine binding site ของ GABA_A receptor complex โดยเฉพาะ BZ₁ (omega₁) receptor ซึ่งเชื่อว่าเกี่ยวข้องกับอาการง่วงได้เช่นเดียวกับยา zolpidem^13,31 ยา zaleplon มีค่ากึ่งชีวิตประมาณ 1 ชั่วโมง^32,33 ยา zaleplon มีความสามารถในการ agonist ที่ benzodiazepine receptor ได้ด้อยกว่ายา zolpidem ยา zaleplon 20 มก. จะมีผลเทียบเท่ากับยา zolpidem 10 มก.³³

ผลของยาต่อการนอนหลับพบว่ายา zaleplon สามารถลดเวลาระยะเวลา sleep latency เพิ่มหรือไม่เปลี่ยนระยะเวลาการหลับรวม ยา zaleplon ในขนาด 40-60 มก. จะเพิ่มสัดส่วนร้อยละของ การหลับชนิด delta sleep และลดสัดส่วนร้อยละของการหลับชนิด REM sleep¹

การให้ยา zaleplon ในขนาด 10 ถึง 20 มก. ทุกคืนเป็นเวลา 28 วัน พบว่ายังช่วยให้ผู้ป่วยนอนหลับได้ดีกว่าผู้ป่วยที่ได้รับ placebo และไม่พบอาการ rebound insomnia หรืออาการถอนยา อื่นหลังหยุดยา¹⁹

ในการศึกษาผลข้างเคียงทางด้าน psychomotor performance และความจำ ระหว่างยา zaleplon 20 มก. เปรียบเทียบกับยา lorazepam 2 มก. โดยทดสอบที่ 1, 3, และ 5 ชั่วโมงหลังกินยา พบว่าเฉพาะที่ 1 ชั่วโมงยา zaleplon ทำให้เกิดผลข้างเคียงได้เช่นเดียวกับยา lorazepam แต่รุนแรงน้อยกว่า และผลข้างเคียงนี้หายได้เร็ว ในขณะที่ยา lorazepam ยังคงเกิดผลข้างเคียงที่ 5 ชั่วโมงหลังกินยา³⁴ เมื่อศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง ยา zaleplon 10 มก. กับยา zolpidem 10 มก. พบว่าการให้ยา zolpidem ก่อนตื่น 5 ชั่วโมง มีผลต่อการทดสอบ choice reaction time และความจำ ในขณะที่ยา zaleplon ไม่มีผลตกค้างจากยาเมื่อให้ในเวลาเดียวกัน หรือแม้จะให้ยา 2 ชั่วโมงก่อนตื่น²¹

l-tryptophan เป็น essential amino acid ซึ่งเป็นสารที่ใช้สังเคราะห์ serotonin การให้ l-trypophan เพื่อให้เพิ่มระดับสาร serotonin ในสมอง⁵ l-tryptophan จัดว่าเป็นสารธรรมชาติที่ช่วยให้หลับ (“natural” hypnotic) และมีผลต้านอาการเศร้าได้อย่างอ่อน³⁵ ผู้ป่วยสามารถซื้อได้เองในประเทศสหรัฐอเมริกา โดยไม่ต้องใช้ใบสั่งยา¹ ข้อบ่งชี้การใช้ l-tryptophan ที่พบบ่อยที่สุดคือ รักษาอาการนอนไม่หลับโดยใช้ขนาด 1-7.5 กรัม กินก่อนนอน⁵ ตั้งแต่ปี ค.ศ.1989 ได้มีรายงานกลุ่มอาการ eosinophilia myalgia syndrome (EMS) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการรับประทาน l-tryptophan ซึ่งส่วนใหญ่ใช้รักษาอาการนอนไม่หลับ³⁶ จนทำให้ l-tryptophan ถูกสั่งห้ามจำหน่ายในประเทศสหรัฐอเมริกา^1,5

melatonin เป็น neurohormone สร้างจาก serotonin ที่ pineal gland และถูกหลั่งเข้ากระแสเลือดไปจับที่ melatonin receptor บริเวณ suprachiasmatic nucleus (SCN) ของ thalamus ซึ่งเป็นศูนย์ควบคุมการทำงานของร่างกายให้เป็นรอบ 24 ชั่วโมง (circadian rhythm)⁵ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงระดับ melatonin ที่สูงขึ้น 10 ถึง 30 เท่า ในช่วงก่อนหลับ 1-2 ชั่วโมง ทำให้เชื่อว่า melatonin เป็นสารกระตุ้นให้เกิดการหลับ¹ การกินสาร melatonin มีผลต่อวงจรการหลั่ง melatonin ของร่างกาย³⁷ สาร melatonin จากภายนอกอาจช่วยการนอนหลับในกรณีที่ระดับ endogenous melatonin น้อยลงในผู้สูงอายุ หรือวงจรตามธรรมชาติผิดไป เช่น การบินไปยังประเทศที่เวลาต่างกันมาก (jet-lag) การทำงานเป็นผลัด (shift work) delayed sleep phase syndrome^38,39 ไม่พบหลักฐานเพียงพอที่แสดงว่าสาร melatonin ช่วยการนอนหลับที่ไม่สัมพันธ์กับ circadian rhythm⁴⁰ จากการทดลองให้สาร melatonin 3 มก. ก่อนนอน แก่ผู้สูงอายุที่มีปัญหาการนอน และผู้ป่วยด้วยโรค Alzheimer’s disease (AD) เป็นเวลา 21 วัน พบว่าคุณภาพการนอนดีขึ้น การตื่นกลางคืนน้อยลง และพฤติกรรมวุ่นวายในเวลากลางคืนของผู้ป่วย AD ลดลง⁴¹ แต่จากการศึกษาโดยการให้ melatonin 0.5 มก. ในผู้ป่วย age-related sleep-maintenance insomnia เป็นเวลา 2 สัปดาห์ พบว่าสามารถลดระยะเวลาของ sleep latency แต่ไม่ช่วยการตื่นกลางคืน ไม่เพิ่มระยะเวลา total sleep time และไม่ช่วยให้ประสิทธิภาพการนอน (sleep efficacy) ดีขึ้น⁴²

ต้นขี้เหล็ก (cassia siamea) เป็นต้นไม้ที่พบได้ในประเทศไทยและประเทศใกล้เคียง การสกัด alkaloid จากใบขี้เหล็กได้มีรายงานในประเทศไทยมากว่า 50 ปี พบว่ามีการออกฤทธิ์ต่อประสาทส่วนกลางและมีผลช่วยการนอนหลับ⁴³ องค์การเภสัชกรรมได้สกัดสาร anhydrous barakol จากใบขี้เหล็ก โดยทำเป็นเม็ดโดยมีสาร anhydrous barakol ไม่น้อยกว่า 10 มก. ต่อเม็ด เพื่อใช้เป็นสารคลายกังวลและช่วยการนอนหลับ ซึ่งเมื่อสาร anhydrous barakol เข้าสู่ร่างกายจะถูกเปลี่ยนเป็นสาร barakol⁴⁴ จากการทดลองฉีดสาร barakol ขนาด 25 มก. ต่อกก.ในหนู พบว่าสามารถทำให้หนูหลับได้โดยสังเกตจากพฤติกรรมและตรวจวัดคลื่นสมอง⁴⁵ เมื่อเปรียบเทียบฤทธิ์การคลายกังวล กับยา diazepam ขนาด 1 มก. ต่อกก.ในหนู พบว่าสาร barakol ขนาด 10 มก. ต่อกก. ให้ผลคลายกังวลได้เหมือนกับ diazepam แต่ต่างกันที่หนูที่ได้สาร barakol จะเคลื่อนไหวมากกว่า⁴⁶ ในขณะที่มีรายงานการทดลองซ้ำโดยฉีดสาร barakol ขนาด 0-20 มก. ต่อกก.ในหนูไม่พบผลการคลายกังวล⁴⁷

ในขณะที่อาการนอนไม่หลับพบได้บ่อยในประชากรทั่วไป มียาหรือสารที่ช่วยให้เกิดการหลับหลายชนิด ยาในกลุ่ม benzodiazepine ถูกใช้เป็นยาช่วยการนอนหลับในปัจจุบัน เนื่องจากพบว่ามีความปลอดภัยกว่ายาที่มีการใช้มาก่อน เช่น ยาในกลุ่ม barbiturates แต่ก็พบว่ายา benzodiazepine ก็มีผลข้างเคียงได้ไม่น้อย ทั้งการเปลี่ยนโครงสร้างการนอนหลับ การติดยา การกดระบบการหายใจขณะหลับ ผลต่อความจำ และเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติเหตุ เป็นต้น ในขณะที่ความรู้ด้าน neurotransmitter receptors มีมากขึ้น จึงมีการผลิตยาช่วยการนอนที่ออกฤทธิ์ต่อ receptors ที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้น เช่นยา zolpidem, zopiclone และยา zaleplon เพื่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยลง ซึ่งต้องการการศึกษาติดตามผลข้างเคียงจากการใช้ยาในระยะยาว ในขณะที่สารสกัดจากธรรมชาติที่ช่วยการนอนหลับเป็นความหวังว่าจะปลอดภัยกว่าการใช้ยาช่วยการนอน แต่พบตัวอย่างว่าเมื่อสาร l-tryptophan ถูกใช้อย่างแพร่หลาย ก็พบผลข้างเคียงที่รุนแรงได้ไม่น้อย สาร melatonin ซึ่งอาจช่วยการนอนหลับได้ในบางกรณี และสาร barakol ยังต้องการการศึกษาถึงประสิทธิภาพ ความปลอดภัย ขอบเขตการใช้ และติดตามผลข้างเคียงอย่างเป็นระบบในระยะยาวต่อไป

1. Wagner J, Wagner ML, Hening WA. Beyond benzodiazepines: Alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother 1998; 32: 680-91.

2. Drug and insomnia : The use of medications to promote sleep. NIH Consens Statement 1983; 4: 1-19.

3. Rosekind MR. The epidemiology and occurrence of insomnia. J Clin Psychiatry 1992; 53 (suppl): 4-6.

4. Almeida OP, Tamai S, Garrido R. Sleep complaints among the elderly: result from a survey in psychogeriatric outpatient clinic in Brazil. Int Psychogeriatr 1999; 11: 47-56.

5. Kaplan HI, Sadoc BJ. Synopsis of psychiatry, Behavioral science/Clinical psychiatry. 8th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998: 932-1127.

6. Gelder M, Gath D, Mayou R, Cowen P. Oxford textbook of psychiatry. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 1996: 532-99.

7. Trimble MR. Biological psychiatry. 2nd ed. Chichester: John Wiley & Sons, 1996: 325-78.

8. Grad RM. Benzodiazepines for insomnia in community-dwelling elderly: a review of benefit and risk. J Gam Pract 1995; 41: 473-81.

9. Mendelson WB. The use of sedative/hypnotic medication and its correlation with falling down in the hospital. Sleep, 1996; 19: 698-701.

10. Robin DW, Hasan SS, Edeki T, Lichtenstein MJ, Wood AJ. Increase baseline sway contributes to increased losses of balance in older people following triazolam. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 300-4.

11. Wysowski DK, Baum C, Ferguson WJ, Lundin F, Ng MJ, Hammerstrom T. Sedative-hypnotic drugs and the risk of hip fracture. J Clin Epidemiol 1996; 49: 111-3.

12. Lahmeyer HW, Wilcox CS, Leppik I. Subjective efficacy of zolpidem in outpatients with chronic insomnia: A double-blind comparison with placebo. Clin Drug Invest 1997; 13: 134-44.

13. Sanger DJ, Morel E, Perrault G. Comparision of the pharmacological profiles of the hypnotic drugs, zaleplon and zolpidem. Eur J Pharmacol 1996; 313: 35-42.

14. Morgan PJ, Chapados R, Chung FF, Gauthier M, Knox JW, Le Lorier J. Evaluation of zolpidem, triazolam, and placebo as hypnotic drugs the night before surgery. J Clin Anesth 1997; 9: 97-102.

15. Nowell PD, Mazundar S, Buysse DJ, Dew MA, Reynolds CF-3rd, Kupfer DJ. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 1997; 278: 2170-7.

16. Dujardin K, Guieu JD, Leconte-Lambert C, Leconte P, Borderies P, de-La-Giclais B. Comparison of the effects of zolpidem and flunitrazepam on sleep structure and daytime cognitive functions. A study of untreated unsomniacs. Pharmacopsychiatry 1998; 31: 14-8.

17. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter placebo controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 1994; 55: 192-9.

18. Ware JC, Walsh JK, Scharf MB, Roehrs T, Vogel GW. Minimal rebound insomnia after treatment with 10 mg. zolpidem. Clin Neuropharmacol 1997; 20: 116-25.

19. Elie R, Ruther E, Farr I, Emilien G, Salinas E. Sleep latency is shorted during 4 weeks of treatment with zaleplon, anovel nonbenzodiazepine hypnotic. Zaleplon clinical study group. J Clin Psychiatry 1999; 60: 536-44.

20. Bocca ML, Le Doze F, Etard O, Pottier M, L’Hoste J, Denise P. Residual effect of zolpidem 10 mg and zopiclone 7.5 mg versus flunitrazepam 1 mg and placebo on driving performance and ocular saccades. Psychopharmacology(Berl) 1999; 143: 373-9.

21. Danjou P, Fruncillo R, Worthington P, Unruh M, Cevallos W, Martin P. A comparision of residual effects of zaleplon and zolpidem following administration 5 to 2 h before awakening. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 367-74.

22. Martila MJ, Vanakoski J, Kalska H, Seppala T. Effects of alcohol, zolpidem, and some other sedatives and hypnotics on human performance and memory. Pharmacol Biochem Behav 1998; 59: 917-23.

23. Berlin I, Warot D, Hergueta T, Molinier P, Bagot C, Puech AJ. Comparison of the effects of zolpidem and triazolam on memory function, psychomotor performances, and postural sway in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 100-6.

24. Hajak G, Bandelow B. Safety and tolerance of zolpidem in the treatment of disturbed sleep: a post-marketing surveillance of 16944 cases. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 157-67.

25. Lofaso F, Goldenberg F, Thebault C, Janus C, Harf A. Effect of zopizlone on sleep, night-time ventilation, and daytime vigilance in upper airway resistance syndrome. Eur Respir J 1997; 10: 2573-7.

26. Lader M. Zopiclone: is there any dependence and abuse potential ? J Neurol 1997; 244(Suppl 1): S18-22.

27. Noble S, Langtry HD, Lamb HM. Zopiclone, An update of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the treatment of insomnia. Drugs 1998; 55: 277-302.

28. Disayavanish C, Srisurapanont M, Disayavanish P. Zopiclone in the treatment of insomnia: an open clinical trial. J Med Assoc Thai 1998; 81: 393-6.

29. Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y, Kajimura N, Okuma T. Relationship between the effects of a hypnotic drug, zopiclone on daytime EEGs. Neuropsychobiology 1997; 35: 152-5.

30 Hajak G, Clarenbach P, Fischer W, Rodenbeck A, Bandelow B, Broocks A, Ruther E. Rebound insomnia after hypnotic withdrawal in insomniac patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998; 248: 148-56.

31. Sanger DJ, Griebel G, Perrault G, Claustre Y, Schoemaker H. Discliminative stimulus effects of drugs at GABA(A) receptors: differential profiles and receptor selectivity. Pharmacol Biochem Behav 1999; 64: 269-73.

32. Rosen AS, Fournie P, Darwish M, Danjou P, Troy SM. Zaleplon pharmacokinetics and absolute bioaviability. Biopharm Drug Dispos 1999; 20: 171-5.

33. Greenblatt DJ, Harmatz JS, von Moltke LL, Ehrenberg BL, Harrel L, Corbett K, et.als. Comparative kinetics and dynamics of zaleplon, zolpidem, and placebo. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 553-61.

34. Allen D, Curran HV, Lader M. The effect of single dose of CL284, 846, lorazepam, and placebo on psychomotor and memory function in normal male volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 313-20.

35. Boman B. L-tryptophan: a rational anti-depressants and natural hypnotic?. Aust N Z J Psychiatry 1988; 22: 83-97.

36. Butler JC, Davis JP. Eosinophila-myalgia syndrome in Wisconsin. Wis Med J 1990; 89: 687-91.

37. Geoffriau M, Brun J, Chazot G, Claustrat B. The physiology and pharmacology of melatonin in humans. Horm Res 1998; 49: 136-41.

38. Chase JE, Gidal BE. Melatonin: therapeutic use in sleep disorders. Ann Pharmacother 1997; 31: 1218-26.

39. Zisapel N. The use of melatonin for the treatment of insomnia. Biol Signals Recept 1999; 8: 84-9.

40. Mendelson WB. Efficacy of melatonin as a hypnotic agent. J Bio Rhythms 1997; 12: 651-6.

41.Brusco LI, Fainstein I, Marquez M, Cardinali DP. Effect of melatonin in selected populations of sleep-disturbed patients. Biol Signals Recept 1999; 8: 126-31.

42. Hughes RJ, Sack RL, Lewy AJ. The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in clinical trial of melatonin replacement. Sleep 1998; 21: 52-68.

43. อุไร อรุณลักษณ์. การศึกษาสมุนไพร 1. การศึกษาเภสัชวิทยาของใบขี้เหล็ก. สารศิริราช 2492; 1: 434-43.

44. วนิดา จันทรเทพเทวัญ. ขี้เหล็กทางเลือกใหม่ของยาคลายเครียด. วารสารเพื่อการวิจัยและพัฒนาองค์การเภสัชกรรม 2541; 5: 3-6.

45. Bulyalert B. Effect of barakol on the central nervous system: Quantitative analysis of EEG in the rat. เชียงใหม่เวชสาร 2536; 32:191-6.

46. Thongsaard W, Deachapunya C, Pongsakorn S, Boyd EA, Bennet GW, Marsden CA. Barakol: a potential anxiolytic extracted from Cassia siamea. Pharmacol Biochem Behav 1996; 53: 753-8.

47. Fiorino DF, Treit D, Menard J, Lermer L, Phillips AG. Is barakol anxiolytic? Behav Pharmacol 1998; 9: 375-8.