*โรงพยาบาลศรีธัญญา ถนนติวานนท์ อำเภอเมือง จังหวัดนนทบุรี 11000

วัตถุประสงค์ เพื่อศึกษาเวชปฏิบัติเกี่ยวกับการใช้ยารักษาโรคจิตร่วมกับลิเทียมในการรักษาโรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่ง ในระยะที่อาการสงบ (continuation phase)

วิธีการศึกษา เก็บข้อมูลจากเวชระเบียนผู้ป่วยของโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา จำนวน 60 ราย ที่ได้รับการวินิจฉัยตาม ICD-10 เป็น bipolar (affective) disorder, manic หรือ mixed episode และ manic episode ที่จำหน่ายออกจากแผนกผู้ป่วยใน ในช่วงวันที่ 1 มิถุนายน ถึง 31 ธันวาคม 2537

ผลการศึกษา ปริมาณยารักษาโรคจิตที่ได้รับขณะจำหน่ายเฉลี่ยเทียบเท่าขนาด 603.25 มิลลิกรัม ของ chlorpromazine ต่อวัน (ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน 476.73) และขณะเดือนที่ 6 หลังจำหน่ายเฉลี่ยเทียบเท่าขนาด 352.92 มิลลิกรัมของ chlorpromazine ต่อวัน (ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน 365.05) พบว่ามีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในช่วง 6 เดือนหลังจำหน่ายมีผู้ป่วย 41 ราย (ร้อยละ 68.33) ไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำ และมีผู้ป่วย 19 ราย (ร้อยละ 31.67) มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำ ในกลุ่มที่ไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำมีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ในกลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำไม่มีการลดปริมาณยาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

สรุป ในการใช้ยารักษาโรคจิตร่วมกับลิเทียมสำหรับผู้ป่วยโรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่งเมื่อจำหน่ายผู้ป่วยออกจากโรงพยาบาล จิตแพทย์มีแนวโน้มจะลดขนาดยารักษาโรคจิตลง ซึ่งส่วนใหญ่เป็นแนวทางที่ได้ผลดี ผู้ป่วยที่ยังมีปัญหาต้องอยู่โรงพยาบาลซ้ำควรพิจารณาการรักษาเพิ่มเติม

วารสารสมาคมจิตแพทย์แห่งประเทศไทย 2542; 44(4):354-360.

คำสำคัญ ยารักษาโรคจิต โรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่ง

Continuation of Neuroleptics in Acute Manic Patients Treated with Neuroleptics and Lithium Carbonate

*Srithunya Hospital, Tiwanon Road, Nonthaburi 11000

Objective To study the continual use of neuroleptic drugs alongwith lithium during continuation phase of treatment of mania.

Method The author reviewed and analysed the records of 60 consecutive outpatients who were discharged from the inpatient division of Somdej Chaopraya Hospital during June 1 to December 31 , 1994 . The diagnosis included in this study were bipolar disorder,manic or mixed episode and manic episode according to ICD-10.

Results At discharge, patients were receiving a mean of 603.25 mg/day (SD = 476.73) of chlorpromazine equivalents; 6 months later they were receiving a mean of 352.92 mg/day (SD = 365.05). This decrement was statistically significant. During this 6-months follow up period, 41 patients (68.33%) required no rehospitalization and 19 patients (31.67%) were rehospitalized. There was statistically significant neuroleptic dosage tapering in patient who were not rehospitalized but no statistically significant tapering in patients who were rehospitalized.

Conclusions The combination of neuroleptics and lithium is an effective somatic treatment for acute mania. After acute manic symptoms have resolved, appropriate tapering of neuroleptics is suggested.

J Psychiatr Assoc Thailand 1999; 44(4): 354-360.

ปัญหาที่เกิดจากโรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่ง (bipolar disorder, mania) คือเวลามีอาการมักรุนแรงโดยเฉพาะในระยะเฉียบพลัน (acute mania) นอกจากนี้ยังมีอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำสูงถึงร้อยละ 80¹ และในการกลับเป็นซ้ำแต่ละครั้งทำให้ความสามารถด้านต่าง ๆ ของผู้ป่วยลดลง^2,3 ดังนั้นการรักษาที่เหมาะสมจะช่วยลดความรุนแรงของอาการและป้องกันการกลับเป็นซ้ำ การรักษาที่มีประสิทธิภาพคือการใช้ยาเป็นหลักซึ่งมีหลายชนิด ยาที่จัดเป็นยารักษาอาการอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่งโดยเฉพาะ คือ ลิเทียม, carbamazepine และ valproate^4,5 ลิเทียมถือเป็นยามาตรฐานชนิดหนึ่งที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย ในบางรายให้ลิเทียมเพียงขนานเดียวอาการก็ดีขึ้นได้ แต่ลิเทียมมีระยะเวลาการออกฤทธิ์ช้าประมาณ 7-14 วัน ในทางปฏิบัติจึงนิยมให้ยารักษาโรคจิตร่วมกับลิเทียมเพื่อควบคุมอาการในระยะเฉียบพลัน โดยหวังผลให้ยารักษาโรคจิตซึ่งออกฤทธิ์เร็วกว่าทำให้อาการสงบลงโดยเร็ว^6-8 ทั่วไปพบว่าการใช้ยารักษาโรคจิตร่วมกับลิเทียมมีความปลอดภัย แต่มีรายงานว่าผู้ป่วยโรคอารมณ์แปรปรวนที่ได้รับยารักษาจิตแบบระยะยาว มีความเสี่ยงต่อการเกิด tardive dyskinesia (TD) สูงถึงร้อยละ 40^9,10 ดังนั้นเมื่อลิเทียมเข้าสู่ระดับการรักษาและอาการดีขึ้นควรลดยารักษาโรคจิต บางรายอาจหยุดได้เลยและให้เพียงลิเทียมเพื่อคุมอาการต่อในระยะยาว

เพื่อให้ทราบแนวทางการลดยารักษาโรคจิตในผู้ป่วยโรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้ม-คลั่ง จึงทำการศึกษาในผู้ป่วยหลังจำหน่ายจากโรงพยาบาล 6 เดือนและอาการดีขึ้น โดยเปรียบเทียบปริมาณยาขณะจำหน่ายกับขณะ 6 เดือนหลังจำหน่าย^11,12

การวิจัยนี้เป็นการศึกษาย้อนหลังในรูปแบบเชิงพรรณนา (retrospective descriptive-study) โดยศึกษาข้อมูลจากเวชระเบียนผู้ป่วยของโรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา   กลุ่มประชากรเป็นผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยตาม ICD-10 เป็น bipolar (affective) disorder, manic หรือ mixed episode (F 31.1, F 31.2, F31.9) และ manic episode ( F 30.1, F 30.2, F 30.9) ที่จำหน่ายจากโรงพยาบาลตั้งแต่วันที่ 1 มิถุนายน ถึง 31 ธันวาคม 2537 ยาที่ได้รับขณะจำหน่ายต้องมีทั้งลิเทียมและยารักษาโรคจิต โดยตลอดช่วง 6 เดือนหลังจำหน่ายต้องมารักษาสม่ำเสมอ และได้รับลิเทียมอย่างต่อเนื่อง

เก็บบันทึกข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะประชากร (เพศ อายุ การศึกษา สถานภาพสมรส) ประวัติอาการ ได้แก่ ระยะเวลาที่เจ็บป่วย การอยู่รักษาในโรงพยาบาล (จำนวนครั้งและระยะเวลา) การรักษาด้วยยาในขณะจำหน่าย และขณะ 6 เดือนหลังจำหน่าย ได้แก่ ปริมาณยาลิเทียม (มิลลิกรัมต่อวัน) ปริมาณยารักษาโรคจิต (คิดเป็นมิลลิกรัมของ chlorpromazine equivalents ต่อวัน)

การวิเคราะห์ข้อมูลใช้โปรแกรมสำเร็จรูป SPSS/pc วิเคราะห์หาความแตกต่างของค่าเฉลี่ยปริมาณยารักษาโรคจิตขณะจำหน่ายกับขณะ 6 เดือนหลังจำหน่าย โดยใช้ two-tailed pair-t-test (P < 0.05) ทำการวิเคราะห์ในกลุ่มประชากรทั้งหมด และแยกวิเคราะห์ในแต่ละกลุ่ม คือ กลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำ และกลุ่มที่ไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำในช่วง 6 เดือน

พบว่ามีผู้ป่วยโรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่ง ซึ่งเข้าหลักเกณฑ์ที่กำหนดไว้ 60 ราย เป็นหญิง 35 ราย ชาย 25 ราย อัตราส่วนระหว่างหญิงต่อชายเท่ากับ 1.4 :1 อายุเฉลี่ยของผู้ป่วยทั้งหมดคือ 36.52 ปี โดยมีพิสัยตั้งแต่ 17-75 ปี ผู้ป่วยส่วนใหญ่ (ร้อยละ 96.7) มีระดับการศึกษาอย่างน้อยประถมศึกษา สถานภาพสมรสคู่ คิดเป็นร้อยละ 45 หม้าย ร้อยละ 45 ดังแสดงในตารางที่ 1

ผู้ป่วยส่วนใหญ่ร้อยละ 53.3 ได้รับการวินิจฉัยเป็น bipolar (affective) disorder, current episode manic without psychotic symptoms (F 31.1) และอีกร้อยละ 30 เป็น bipolar (affective) disorder, current episode manic with psychotic symptoms (F 31.2) ดังแสดงในตารางที่ 2

ระยะเวลาที่เจ็บป่วยค่อนข้างเรื้อรังเฉลี่ยรายละ 7.28 ปี (SD = 4.62) พบว่าพิสัยข้อมูลค่อนข้างกว้างตั้งแต่ 1 สัปดาห์ ถึง 24 ปี เนื่องจากตาม ICD-10 การวินิจฉัยเป็น manic episode ระยะเวลาของอาการต้องไม่ต่ำกว่า 1 สัปดาห์ จำนวนครั้งของการอยู่รักษาในโรงพยาบาลเฉลี่ยรายละ 3.58 ครั้ง (SD = 3.11) แสดงให้เห็นปัญหาการกลับเป็นซ้ำ ปริมาณยาลิเทียมที่ได้รับเฉลี่ย 839.17 มิลลิกรัมต่อวันต่อคน (SD = 272.17) จากการวิเคราะห์เปรียบเทียบปริมาณยารักษาโรคจิตระหว่างขณะจำหน่ายเฉลี่ย 603.25 มิลลิกรัมของ CPZ equivalents ต่อวันต่อคน (SD = 476.73) กับขณะ 6 เดือนหลังจำหน่ายเฉลี่ย 352.92 มิลลิกรัมของ CPZ equivalents ต่อวันต่อคน (SD = 365.05) ในกลุ่มผู้ป่วยทั้งหมดพบว่า มีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (P = 0.001)

จากการติดตามผู้ป่วยทั้งหมดหลังจำหน่ายเป็นเวลา 6 เดือน พบว่าสามารถแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่มคือ กลุ่มที่ 1 คือกลุ่มที่ไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำตลอด 6 เดือน 41 ราย คิดเป็นร้อยละ 68.3 กลุ่มที่ 2 คือ กลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำในช่วง 6 เดือน 19 ราย คิดเป็นร้อยละ 31.7 ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในด้านอายุ ประวัติความเจ็บป่วย ปริมาณยาที่ใช้รักษา ระหว่างผู้ป่วย 2 กลุ่มนี้ แต่จากการวิเคราะห์เปรียบเทียบปริมาณยารักษาโรคจิต ระหว่างขณะจำหน่ายกับขณะ 6 เดือนหลังจำหน่าย พบว่าในกลุ่มที่ 1 มีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (P = 0.001) ส่วนในกลุ่มที่ 2 ไม่มีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ดังแสดงในตารางที่ 3

ในกลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำมี 15 ราย อยู่โรงพยาบาลซ้ำ 1 ครั้ง และอีก 4 ราย อยู่โรงพยาบาลซ้ำ 2 ครั้งในช่วง 6 เดือน ระยะเวลาในการอยู่โรงพยาบาลซ้ำครั้งที่ 1 เฉลี่ย 24.53 วัน (SD=16.42) ครั้งที่ 2 เฉลี่ย 25.25 วัน (SD=18.41)

ปัญหาการเกิด tardive dyskinesia (TD) ในการศึกษานี้พบ 3 ราย คิดเป็นร้อยละ 5 เป็นเพศหญิง 2 ราย เพศชาย 1 ราย อายุเฉลี่ยผู้ป่วยทั้ง 3 ราย คือ 64 ปี และมีประวัติได้รับยารักษาโรคจิตนานเฉลี่ยรายละ 15 ปี

จากการศึกษานี้พบว่าผู้ป่วยทั้งหมดมีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตในช่วง 6 เดือนหลังจำหน่ายอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเช่นเดียวกับการศึกษาของ Sernyak และคณะ¹¹ ในการศึกษานี้มีการลดลงของปริมาณยารักษาโรคจิต ถึงร้อยละ 41.5 แต่ของ Sernyak และคณะ¹¹ ลดลงเพียงร้อยละ 20 เท่านั้น อาจมีสาเหตุจากการที่กลุ่มผู้ป่วยของการศึกษานี้มีความรุนแรง เรื้อรัง และการกลับเป็นซ้ำน้อยกว่ากลุ่มผู้ป่วยของ Sernyak และคณะ¹¹ โดยดูจากระยะเวลาที่เจ็บป่วย การเคยอยู่รักษาในโรงพยาบาล ปริมาณยาลิเทียมที่ได้รับเฉลี่ยต่อวัน จำนวนผู้ป่วยที่ต้องอยู่โรงพยาบาลซ้ำ พบว่าทั้งหมดมีค่าเฉลี่ยน้อยกว่า จึงทำให้ผู้ป่วยของการศึกษานี้สามารถลดปริมาณยารักษาโรคจิตได้มากกว่า การลดยารักษาโรคจิตในการศึกษานี้และการศึกษาของ Sernyak และคณะ¹¹ มีการปฏิบัติเหมือน practice guideline ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา bipolar disorder ของต่างประเทศ^13,14 ซึ่งถือเป็นเวชปฏิบัติที่เหมาะสมคือเมื่ออาการในระยะเฉียบพลันสงบลงควรคง mood stabilizer ไว้ ในขณะที่ค่อย ๆ ลดขนาดยารักษาโรคจิตลง

หากแยกวิเคราะห์เปรียบเทียบการลดปริมาณยารักษาโรคจิตในแต่ละกลุ่มพบความแตกต่าง คือ การศึกษานี้กลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำไม่มีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ส่วนกลุ่มที่ไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำที่มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญ แตกต่างจากการศึกษาของ Sernyak และคณะ¹¹ ที่รายงานว่าทั้ง 2 กลุ่มนี้ไม่มีการลดปริมาณยารักษาโรคจิตลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

ในการศึกษานี้พบว่าข้อมูลผู้ป่วยด้านอายุ ประวัติอาการ การรักษาที่ได้รับระหว่างกลุ่มที่มีและไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ฉะนั้นสาเหตุที่ทำให้กลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำลดยารักษาโรคจิตไม่ได้อาจเป็นได้หลายประการ ได้แก่ อาการรุนแรงมากจำเป็นต้องได้ยาต่อเนื่อง¹⁵ การรักษาก่อนจำหน่ายยังไม่เพียงพอ ผู้ป่วยขาดยา เป็นผู้ป่วยกลุ่มอารมณ์แปรปรวนชนิด rapid cycling หรือเป็นจากผู้ป่วยได้รับยารักษาโรคจิตเป็นเวลานานพอลดยาทำให้เกิดอาการทางจิตมากขึ้น (supersensitivity psychosis)¹⁶

การเกิด tardive dyskinesia (TD) ในการศึกษานี้เปรียบเทียบกับการศึกษาของ Waddington และ Youssef¹⁰ ซึ่งพบว่าผู้ป่วยโรคอารมณ์แปรปรวนที่อายุมากกว่า 55 ปี และได้รับยารักษาโรคจิตนานเฉลี่ย 14.6 ปี เกิด TD เห็นได้ว่าผลการศึกษาที่ได้สอดคล้องกันคือ นอกจากมีโรคอารมณ์แปรปรวนที่เป็นปัจจัยเสี่ยงอย่างหนึ่งต่อการเกิด TD ยังมีปัจจัยเสี่ยงอื่นคือ เป็นผู้ป่วยสูงอายุ และได้รับยารักษาโรคจิตเป็นระยะเวลานาน

การศึกษานี้สามารถให้ข้อมูลเบื้องต้นบางอย่างเกี่ยวกับการรักษาทางกายของโรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่ง แต่การศึกษายังมีข้อจำกัดเนื่องจากเป็นการศึกษาข้อมูลย้อนหลังทำให้การลดหรือไม่ลดขนาดยารักษาโรคจิตอาจเกิดจากปัจจัยบางประการได้ (คือมี selection bias) ดังนั้นการคงขนาดยารักษาโรคจิตในกลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำ จึงไม่ได้เป็นสาเหตุของการอยู่โรงพยาบาลซ้ำ แต่การคงขนาดยาดังกล่าวอาจเกิดจากการที่แพทย์พบว่าผู้ป่วยเหล่านี้มีลักษณะบางอย่างที่เสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำ เช่น mild manic หรือ psychotic symptoms จึงเลือกที่จะคงขนาดยารักษาโรคจิตในผู้ป่วยดังกล่าว อีกประการหนึ่งคือในการรักษาโรคจิตทั่วไปจะค่อย ๆ ลดขนาดยาลง ซึ่งต้องใช้เวลาระยะหนึ่งกว่าขนาดยาจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ผู้ป่วยที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำนั้นมีการเข้าออกโรงพยาบาล การลดขนาดยาจึงทำได้ไม่เต็มที่ เพราะช่วงเวลาขณะออกจากโรงพยาบาลกับเวลาที่วัดเมื่อ 6 เดือนหลังจำหน่ายนั้นน้อยกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำเลย

สรุป การรักษาทางกายโดยใช้ลิเทียมร่วมกับยารักษาโรคจิตสำหรับผู้ป่วยโรคอารมณ์แปรปรวนชนิดคลุ้มคลั่งโดยทั่วไปได้ผลดี เมื่ออาการสงบลงสามารถลดยารักษาโรคจิตได้อย่างเหมาะสม ยกเว้นในกลุ่มที่มีปัญหาการอยู่รักษาในโรงพยาบาลซ้ำ ควรต้องพิจารณาหาแนวทางการรักษาเพิ่มเติมเพื่อให้ควบคุมอาการได้ เช่น การให้ยา carbamazepine หรือ valproate หรือการรักษาด้วยไฟฟ้า ควบคู่ไปกับการรักษาทางจิตสังคม

ขอขอบคุณนายแพทย์ชัยฤทธิ์ กฤษณะ และนายแพทย์ฐานันดร์ ปิยะศิริศิลป์ ที่ให้คำปรึกษาแนะนำ และช่วยเหลือในการวิจัยอย่างดียิ่ง

1. Winokur G, Clayton PJ, Reich T. Manic depressive illness. St Louis: CV Mosby, 1969.

2. Prien RF, Gelenberg AJ. Alternative to lithium for preventive treatment of bipolar disorder.

Am J Psychiatry 1989; 146:840-8.

3. Department of Health, Education, and Welfare. Medical practice, A State-of –the Science

Report. Baltimore, MD: Policy Research, 1979.

4. Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive textbook of psychiatry. 6^th ed. Baltimore: William

& Wilkins, 1995: 1152-78.

5. Sachs GS. Adjuncts and alternatives to lithium therapy for bipolar affective disorder.

J Clin Psychiatry 1989; 50(Suppl 12):31-9.

6. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press,

1990.

7. Kane JM. The role of neuroleptic in manic-depressive illness. J Clin Psychiatry 1988;

49(Suppl 11):12-3.

8. Prien RE, Caffey EM, Klett CJ. Comparision of lithiun carbonate and chlorpromazine in the

treatment of mania. Arch Gen Psychiatry 1972; 29:146-53.

9. Kane JM, Worener M, Borenstein M, et al. Integrating incidence of prevalence of tardive

dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1986; 22:254-8.

10. Waddington JL, Youssef HA. Tardive dyskinesia in bipolar affective disorder. Am J

Psychiatry 1988; 145:613-6.

11. Sernyak MJ, Griffin RA, Johnson RM, Pearsall HR, Wexler BE, Wood SW. Neuroleptic

exposure following inpatient treatment of acute mania with lithium and neuroleptic. Am J

Psychiatry 1994; 151:133-5.

12. Dion Cl, Tohen M, Anthory WA, et al. Symptom and functioning of patient with bipolar

disorder six months after hospitalization. Hosp Community Psychiatry 1988; 39:652-6.

13. Kahn DA, Carpenter D, Docherty JP, Frances A. Treatment of bipolar disorder. J Clin

Psychiatry 1996; 57(Suppl 12A):1-88.

14. Bauer MS, Callahan AM, Jampala C, et al. Clinical practice guideline for bipolar

disorder from the Department of Veteran Affairs. J Clin Psychiatry 1999; 60:9-12.

15. Sernyak MJ, Woods SW. Chronic neuroleptic use in manic depressive illness.

Psychopharmacol Bull 1993; 29:375-81.

16. Lenox RH, Newhouse PA, Creelman WL, et al. Adjunctive treatment of manic agitation

with lorazepam versus haloperidol:a double-blind study. J Clin Psychiatry 1992 ; 53:47-52.

ตารางที่ 1 ข้อมูลทั่วไป

* กลุ่มที่ไม่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำตลอดช่วง 6 เดือน (41 ราย) ** กลุ่มที่มีการอยู่โรงพยาบาลซ้ำในช่วง 6 เดือน(19 ราย)

+ chlorpromazine equivalents ++ P = 0.001