วัตถุประสงค์ เพื่อศึกษาถึงประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา olanzapine ในการรักษาโรคจิตเภทในคนไทย

วิธีการศึกษา เป็นการศึกษาแบบ open study ในผู้ป่วยจิตเภทจากโรงพยาบาลรามาธิบดี และโรงพยาบาลศิริราช จำนวน 19 ราย อายุระหว่าง 18-65 ปี ได้รับยา olanzapine 5-20 มก.ต่อวัน ติดต่อกัน 6 สัปดาห์ และติดตามผลการรักษาอย่างต่อเนื่อง โดยใช้ PANSS, BPRS และ CGI เพื่อดูประสิทธิภาพของการรักษา และดูผลข้างเคียงของยาทั้งก่อนและหลังการรักษาโดยใช้ UKU และการตรวจทางเคมีของเลือด

ผลการศึกษา พบว่า olanzapine มีประสิทธิภาพในการรักษาผู้ป่วยจิตเภท โดย positive และ negative symptoms ใน PANSS และ BPRS scale ก่อนและหลังการรักษามีความแตกต่างจาก baseline อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ระดับความเชื่อมั่น 0.001

ส่วนผลโดยรวมด้วย CGI score โดยใช้ paired t-test พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของอาการในทางดีขึ้นอยู่ในช่วงร้อยละ 37.07-77.89 สำหรับผลข้างเคียงของยาที่พบมากที่สุดคือ ทำให้น้ำหนักเพิ่มขึ้น ส่วนการเปลี่ยนแปลงค่าเอนไซม์ของตับ โดยไม่มีอาการผิดปกติที่แสดงทางคลินิกนั้นพบเพียง 3 ราย และไม่พบผลข้างเคียงทางด้าน EPS ที่ชัดเจน

สรุป olanzapine เป็นยารักษาโรคจิตเภทที่ให้ผลการรักษาดีต่อ positive และ negative symptoms โดยไม่พบผลข้างเคียงทางด้าน EPS และผลข้างเคียงที่รุนแรงอย่างอื่น

วารสารสมาคมจิตแพทย์แห่งประเทศไทย 2542;44(2): 140-146.

คำสำคัญ olanzapine ประสิทธิภาพ ความปลอดภัย โรคจิตเภท

* ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล กรุงเทพ 10400

** ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล กรุงเทพ 10700

Ronnachai Kongsakon, M.D.*
Thienchai Ngamthipwatthana, M.D.**
Sucheera Phattharayuttawat, Ph.D.**

Olanzapine is a thienobenzodiazepine derivative which displays efficacy in patients with schizophrenia and related psychoses. It has structural and pharmacological properties resembling those of the atypical antipsychotic clozapine and an improved tolerability profile compared with the classical antipsychotic drugs.

Objective The purpose of this study was to evaluate the efficacy, tolerability and safety of olanzapine in Thai schizophrenic patients.

Method In an open label study, 19 patients with schizophrenia (DSM-IV), who meet the inclusion criteria (CGI score at least 3, 18 to 65 years of age, no serious unstable medical illnesses), were assigned to receive olanzapine for 6 weeks after a washout period of at least 2 days. Doses were started at 10 mg/day for at least 5 days and then adjusted according to each patient’s response between 5-20 mg/day. The mean dose was 14.20 ? 2.98 mg/day. Treatment efficacy, safety and tolerability were evaluated with several well-known rating scales and blood chemistry.

Results Olanzapine significantly reduced the severity of psychotic symptoms (scores on CGI, BPRS, PANSS) from the baseline. At the end point, all of the subjects clinically improved (reduction of 40% or more in total PANSS and reduction of 43.78% in CGI). Olanzapine appeared to have side effects only in weight gain and drowsiness; and its severity was generally mild. Neither reported extrapyramidal side effects. Three cases reported liver enzyme changed, but neither were significantly changed in clinical features.

Conclusion Olanzapine was well tolerated and effective in both positive and negative symptoms in Thai patients with schizophrenia.

J Psychiatr Assoc Thailand 1999; 44(2): 140-146.

Key words : olanzapine, efficacy, safety, schizophrenia

*Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok 10400.

**Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok 10700.

บทนำ

โรคจิตเภทเป็นโรคที่พบได้ในประชากรทั่วไป โดยมีอุบัติการณ์ประมาณร้อยละ 1¹ และมีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ การรักษาโรคจิตเภทในอดีตมักใช้ยารักษาโรคจิตกลุ่มเดิม (conventional antipsychotic) เช่น haloperidol แต่พบว่ามีผู้ป่วยประมาณร้อยละ 30 จะไม่ตอบสนองต่อยาที่รักษา^2,3 นอกจากนี้ยารักษาโรคจิตในกลุ่มเดิมยังมีข้อจำกัดในเรื่องประสิทธิภาพ คือรักษาได้เฉพาะ positive symptom แต่ไม่ ครอบคลุม negative symptom และไม่สามารถแก้ไข functional impairment ที่เป็นผลจากภาวะเรื้อรังของโรคจิตเภท⁴ และทำให้เกิดผลข้างเคียงได้มาก เช่น มีextrapyramidal symptom (EPS), neuroleptic malignant syndrome เป็นต้น ทำให้ผู้ป่วยกินยาไม่ต่อเนื่อง เกิดการสูญเสียค่าใช้จ่ายเป็นจำนวนมาก

ปัจจุบัน ได้มีการพัฒนายากลุ่มใหม่ คือ ยารักษาโรคจิตชนิดผิดพวก (atypical antipsychotic) เช่น clozapine ขึ้น⁵ ซึ่งมีประสิทธิภาพครอบคลุมทั้ง positive และ negative symptom⁶ แต่ก็มีข้อจำกัดในเรื่องความปลอดภัย เนื่องจากทำให้เกิดผลข้างเคียง คือ agranulocytosis ทำให้ไม่สะดวกในการใช้ จึงได้มีการพัฒนายาใหม่ๆ ขึ้นมาอีกเพื่อให้ได้ทั้งประสิทธิภาพ และความปลอดภัยในการรักษาโรคจิตเภท

Olanzapine เป็นยาตัวใหม่ ในกลุ่มยารักษาโรคจิตชนิดผิดพวกที่มี affinity ต่อ 5HT_2A/2C receptor, D₁,D₂ และ D₄ receptors, histamine, alpha₁และ muscarinic cholinergic receptors⁷ ซึ่งมีประสิทธิภาพในการรักษาทั้ง positive และ negative symptom⁸ อีกทั้งมีความปลอดภัยสูง และเกิดผลข้างเคียงน้อย

จากการทดลองทางคลินิกในการรักษาผู้ป่วยจิตเภทในประเทศต่าง ๆ หลายประเทศ โดยศึกษาทั้งประสิทธิภาพ และความปลอดภัย พบว่า olanzapine ให้ผลการรักษาเป็นที่น่าพอใจ^9-16 มีความปลอดภัย เพราะมีผลข้างเคียงจากยาน้อย อีกทั้งมีความสะดวกในการบริหารยา คือ กินเพียงวันละ 1 ครั้ง ทำให้มี compliance สูง และให้ผลดีในการรักษาอย่างต่อเนื่อง นอกจากนี้ยังพบว่า olanzapine มีประสิทธิภาพและ ความปลอดภัยในการรักษาผู้ป่วยจิตเภทที่มีอาการกำเริบเฉียบพลัน

ถึงแม้จะมีรายงานในต่างประเทศเกี่ยวกับผลการรักษาโรคจิตเภทด้วย olanzapine ว่าได้ผลดีแล้วก็ตาม¹² แต่คณะผู้วิจัยเห็นว่าควรจะทำการศึกษาถึงประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยานี้ในคนไทย เพื่อจะได้ทราบว่าให้ผลเหมือนกันหรือไม่อย่างไร จะได้เป็นแนวทางในการรักษาโรคนี้ในคนไทยต่อไป และอาจนำผลการศึกษาที่ได้นี้ไปประยุกต์ใช้ในการสอนแก่นักศึกษาแพทย์และแพทย์ประจำบ้านด้วย

เป็นการศึกษาแบบเปิดนาน 6 สัปดาห์ (6 weeks pilot prospective clinical open trial, non-comparative, one-arm study) โดยวิจัยร่วมกัน 2 สถาบัน คือ ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี และ ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล และได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการสิทธิมนุษยชนเกี่ยวกับการวิจัยในคน ทั้งสองสถาบัน ใช้ผู้ป่วยจำนวน 20 ราย ทั้งหญิงและชาย อายุตั้งแต่ 18-65 ปี และมีความสมัครใจที่จะเข้าร่วมการศึกษา โดยได้เซ็นหนังสือยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร ผู้ป่วยทุกรายได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคจิตเภท ตามหลักเกณฑ์การวินิจฉัยของ DSM IV¹⁷ และจะต้องไม่มีประวัติของการแพ้ยาใด ๆ อย่างรุนแรง และอื่นๆ ตามที่ระบุไว้ในเกณฑ์การคัดออก (ตารางที่ 1) และจะต้องมีค่าของคะแนน BPRS และ PANSS ก่อนเข้าร่วมการศึกษาตามที่กำหนด และระดับความรุนแรงตาม CGI score ต้องมากกว่า 3 (ตารางที่ 2)

ผู้ป่วยจะได้รับการตรวจร่างกาย รวมทั้งการตรวจทางชีวเคมีเพื่อหาว่ามีความผิดปกติต่างๆ หรือไม่ เมื่อผลการตรวจพบว่าปกติจึงได้รับยา olanzapine ชนิดเม็ดละ 10 มก. ในขนาด 10-20 มก.ต่อวัน กินติดต่อกัน เป็นระยะเวลา 6 สัปดาห์ โดยที่ผู้ป่วยจะต้องมารับการติดตามผล โดยการตรวจร่างกาย รวมทั้งประเมินผลการรักษาด้วย scale ต่างๆ อันประกอบด้วย PANSS, CGI และ UKU ทุกสัปดาห์ เป็นเวลา 6 สัปดาห์

หลังจากกินยาจนครบ 6 สัปดาห์แล้ว ให้ผู้ป่วยกลับมาพบแพทย์อีกครั้ง เพื่อทำการตรวจร่างกาย ตรวจทางชีวเคมี เพื่อประเมินผลการรักษาทั้งด้านประสิทธิภาพ และความปลอดภัย

จากนั้นจะนำผลของการศึกษามาวิเคราะห์ข้อมูลด้วยโปรแกรม SPSS for Window version 7.5 โดย baseline data จะเสนอเป็นค่าของ mean และ proportion ส่วน outcome variable จะวิเคราะห์ด้วย สถิติ paired t-test การวิเคราะห์ครั้งนี้เป็นแบบ intention to treat analysis กำหนดค่านัยสำคัญของความแตกต่างที่ 0.001 และได้นำเสนอ confident interval ที่ร้อยละ 99.99 สำหรับค่าความเปลี่ยนแปลงของแบบวัดต่างๆ

มีผู้ป่วยสมัครใจเข้าร่วมการศึกษา 24 ราย แต่มีปัญหาจากการตรวจทางห้องปฏิบัติการ 2 ราย, มีประวัติป่วยเป็น leukemia 1 ราย, และผู้ปกครองไม่ให้ความยินยอม 2 ราย จึงเหลือผู้ป่วย 19 ราย ที่สามารถร่วมมือในการวิจัยจนครบ 6 สัปดาห์ โดยผู้ป่วยที่มีอายุต่ำสุด 22 ปี สูงสุด 55 ปี (อายุเฉลี่ย 33.2 ปี) เป็นชาย 10 ราย เป็นหญิง 9 ราย (คิดเป็นร้อยละ 52.6 และ 47.4 ตามลำดับ)

ในแง่ของประสิทธิภาพ พบว่าผู้ป่วยทั้งหมดตอบสนองดีต่อยา olanzapine ทั้ง positive และ negative symptoms โดยมีความแตกต่างจาก baseline อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ระดับความเชื่อมั่น 0.001 เมื่อดูจาก PANSS, BPRS รวมทั้ง CGI score โดยใช้ paired t-test ดังแสดงในตารางที่ 2 และ 3

ส่วนผลข้างเคียงที่พบส่วนใหญ่อยู่ในระดับ เล็กน้อย ถึง ปานกลาง ผู้ป่วยทั้งหมดสามารถทนต่อผลข้างเคียงได้และร่วมมือต่อการรักษาจนครบ 6 สัปดาห์ อาการที่พบมากคือ น้ำหนักเพิ่มและง่วงนอนมากกว่าปกติ (ตารางที่ 4) ไม่พบความเปลี่ยนแปลงของ vital signs หรือ extrapyramidal symptom EPS) แม้ว่าผู้ป่วยหลายรายมีประวัติว่าเคยมีอาการดังกล่าวมาก่อน จากยารักษาโรคจิตตัวเดิมที่เคยได้รับ

เมื่อเปรียบเทียบผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการระหว่าง baseline กับภายหลังครบระยะเวลาการศึกษา ไม่พบว่ามีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ยกเว้น ค่าเอ็นไซม์ของตับที่พบมีความแตกต่างกันดังแสดงในตารางที่ 5

จากการศึกษาเบื้องต้นในผู้ป่วยจิตเภทชาวไทยครั้งนี้ พบว่า ประสิทธิภาพของยา olanzapine ต่อ positive และ negative symptoms มีความแตกต่างจาก baseline อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติที่ระดับความเชื่อมั่น 0.001 เมื่อดูจาก PANSS, BPRS ทั้งในข้อ positive และ negative score รวมทั้ง CGI score โดยใช้ paired t-test ผลโดยรวมจากเริ่มต้นจนสิ้นสุดการรักษาเป็นเวลา 6 สัปดาห์ พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของอาการในทางดีขึ้นอยู่ในช่วงร้อยละ 37.07 – 77.89

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยคือ น้ำหนักเพิ่ม, อาการง่วงนอน (มีช่วงเวลาของการนอนหลับยาวนานขึ้น) และค่าเอนไซม์ของตับเปลี่ยนแปลง โดยพบการเปลี่ยนแปลงนี้ 3 ราย แต่ไม่มีอาการแสดงทางคลินิกจนถึงกับทำให้ผู้ป่วยต้องหยุดยา อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ไม่ได้ตรวจหาสาเหตุอย่างอื่นที่อาจจะเกิดได้ เช่น การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบ เพราะพบว่าค่าเอนไซม์ของตับที่เพิ่มขึ้นจากยา olanzapine นั้นจะเป็นเพียงชั่วขณะ และจะกลับมาเป็นปกติเมื่อหยุดยา

ในการศึกษานี้ไม่พบผลข้างเคียงด้าน EPS ที่ชัดเจน ความร่วมมือต่อการรักษาอย่างต่อเนื่องในผู้ป่วยกลุ่มนี้อยู่ในเกณฑ์ดีมาก ซึ่งอาจมีสาเหตุมาจาก olanzapine เป็นยาที่กินง่าย เพียงวันละครั้ง และพบผลข้างเคียงที่ต้องทำให้หยุดยาน้อยมาก ผลโดยรวมของความเจ็บป่วยดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัด โดยผู้ป่วยทั้งหมดได้ประเมินผลการรักษาด้วยตนเองว่าดีขึ้น

อย่างไรก็ตาม การศึกษาครั้งนี้เป็นการศึกษาเบื้องต้นแบบ open trial ในผู้ป่วย 19 รายและติดตามผลในระยะเวลาเพียง 6 สัปดาห์ หากจะนำผลการวิจัยนี้ไปปรับใช้ คงต้องพิจารณาอย่างรอบคอบต่อไป

olanzapine สามารถรักษาโรคจิตเภทในคนไทยที่ให้ผลดีในการรักษาทั้ง positive และ negative symptoms โดยไม่พบผลข้างเคียงด้าน EPS หรือผลข้างเคียงที่รุนแรงอื่น ๆ คณะผู้วิจัยมีข้อเสนอแนะว่า

1. ควรจะมีการศึกษาแบบ controlled trial ต่อไป เพื่อเปรียบเทียบข้อดีข้อเสียของยารักษาโรคจิตกลุ่มใหม่กับยารักษาโรคจิตชนิดดั้งเดิม

2. เนื่องจากยารักษาโรคจิตกลุ่มใหม่มีราคาแพง จึงควรจะศึกษาในเชิง cost-benefit analysis ด้วย

คณะผู้วิจัยขอขอบคุณ เจ้าหน้าที่แผนกผู้ป่วยนอกของคลินิกจิตเวช โรงพยาบาลรามาธิบดี และโรงพยาบาลศิริราช ที่ให้ความร่วมมือในการทำวิจัย และ ขอขอบคุณ บริษัท อิไลลิลลี่แห่งประเทศไทย ที่ให้ทุนสนับสนุน

เอกสารอ้างอิง

1. Sartorius N, De Giroloano G. Preface.Schizophr Bull 1991;17:371-3.
2. Davis JM, Schaffer C, Killian GA, et al. Important issues in the drug treatment of schizophrenia. Schizophr Bull 1980;6:70-87.
3. Kane JM.The current status of neuroleptic therapy. J Clin Psychiatry 1989;50:322-28.
4. Carpenter WTJ, Heinrich DW, Wagman AMI. Deficit and non deficit forms of schizophrenia: the concept. Am J Psychiatry 1988;145:578-83.
5. Coward DM, Imperato A, Urwyler S, et al. Biochemical and behavioral properties of clozapine. Psychopharmacology 1989;99:.s6-s12.
6. Chouinard G, Jones B, Remington G, et al. Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the tratment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993;13:25-39.
7. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology 1996;14:87-96.
8. Moore NA, Calligaro DO, Wong DT, et al. The pharmacology of olanzapine and other new antipsychotic agents. Curr Opin Invest Drugs 1993;2:281-93.
9. Beasley C Jr, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P, Hamilton S. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed dose olanzapine trial. Psychopharmacology 1996; 124:159-67.
10. Beasley C Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of North America double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996; 14:111-23.
11. Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997; 154:457-65.
12. Tollefson G, Beasley C, Tran P, Dellva MA, Krueger J, Tamura R. Olanzapine versus haloperidol: acute results of the multicenter international trial. Psychopharmacol Bull 1996; 32:401.
13. Street JS, Tamura R, Sanger T, Tollefson G. Long-term treatment-emergent dyskinetic symptoms in patients treated with olanzapine and haloperidol. Psychopharmacol Bull 1996; 32:522.
14. Tran P, Lu Y, Sanger T, Beasley C Jr, Tollefson G. Olanzapine in the treatment of schizoaffective disorder. Psychopharmacol Bull 1996; 32:527.
15. Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, et al. Olanzapine versus haloperidol: results of the multi-center international trial. Schizophr Res 1996; 18:131.
16. Fulton B, Goa KL. Olanzapine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia and related psychoses. Drugs 1997;53:281-98.
17. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4^th ed. Washington, DC : American Psychiatric Association, 1994: 273-315.

ผู้ป่วยจะถูกคัดออกจากการศึกษา ถ้าหากมีข้อใดข้อหนึ่งดังต่อไปนี้

1. สตรีที่กำลังตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร
2. มีโรคทางกายที่ร้ายแรงและอาการยังไม่คงที่ ได้แก่ โรคตับ โรคไต โรคของระบบทางเดินอาหาร โรคของระบบการหายใจ โรคของระบบหัวใจและหลอดเลือด โรคของระบบต่อมไร้ท่อ โรคของระบบประสาท โรคทางอิมมูโน หรือโรคเลือดที่คาดว่าจะต้องเข้าอยู่โรงพยาบาลภายใน 3 เดือน หรือจะถึงแก่กรรมภายใน 3 ปีข้างหน้า
3. ต้อหินชนิด narrow-angle
4. เม็ดเลือดขาวต่ำ หรือมีประวัติเม็ดเลือดขาวต่ำโดยยังไม่ทราบสาเหตุที่ชัดเจน
5. เป็นดีซ่านอยู่ในปัจจุบัน โดยที่การตรวจ HBsAg ให้ผลบวกหรือการตรวจ anti Hbc (IgM) ให้ผลบวก
6. มีประวัติเป็นโรคภูมิแพ้ที่รุนแรงหรือมีปฏิกริยาแพ้ยาหลาย ๆ ตัว
7. ได้รับการวินิจฉัยตามเกณฑ์ของ DSM-IV ว่าเป็น substance abuse หรือ substance dependence ภายในช่วง 3 เดือนก่อน (คำว่า substance หมายถึงแอลกอฮอล์หรือยาเสพย์ติดใด ๆ)
8. มีความเสี่ยงที่จะฆ่าตัวตายสูง จากการประเมินทางคลินิก
9. จากประวัติพบว่ามีอาการชักหนึ่งครั้งหรือมากกว่านั้น โดยไม่มีสาเหตุที่ชัดเจนและสาเหตุนั้นยังไม่ได้รับการแก้ไข
10. เคยเข้าร่วมในโครงการ clinical trial ของยาตัวอื่นมาแล้วภายใน 1 เดือนก่อนหน้านี้
11. เพิ่งได้รับยาฉีด depot neuroleptic ไปเมื่อเร็ว ๆ นี้ โดยยังไม่ครบถึงกำหนดนัดที่จะฉีดครั้งต่อไป

ตารางที่ 2 แสดงการเปลี่ยนแปลงของ BPRS และ PANSS จากค่า mean เมื่อ baseline เปรียบเทียบก่อนและหลังจากที่ผู้ป่วยได้ยา olanzapine

ตารางที่ 3 แสดงผลการเปลี่ยนแปลงของคะแนน BPRS และ PANSS เมื่อผู้ป่วยได้ยา olanzapine โดยดูถึงค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD), 99.99% CI of mean

change

ตารางที่ 4 แสดงอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นจากยา olanzapine

ตารางที่ 5 แสดงการเปลี่ยนแปลงค่าเอ็นไซม์ของตับ