วารสารสมาคมจิตแพทย์แห่งประเทศไทย
Journal of the Psychiatrist Association of Thailand
ISSN: 0125-6985
บรรณาธิการ มาโนช หล่อตระกูล
Editor: Manote Lotrakul, M.D.

ภาณุพงศ์ จิตะสมบัติ, พ.บ. *

บทคัดย่อ ผู้เขียนได้รวบรวมผลการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับ กลไกการทำงานของสมองที่เกี่ยวข้องกับการติดสารเสพย์ติด โดยหลักฐานจากการศึกษาต่าง ๆ ระบุว่า mesolimbic dopamine system หรือ brain reward circuit เป็นสมองส่วนที่มีการทำงานเกี่ยวข้องกับ reinforcing property ของสารเสพย์ติด และการใช้สารเสพย์ติดต่อเนื่องกันเป็นเวลานานจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของการทำงานและโครงสร้างของ dopamine neuron ในระบบดังกล่าว ซึ่งเชื่อว่ามีความเกี่ยวข้องกับการเกิดพฤติกรรมเสพติด รวมทั้งยังพบแนวโน้มว่า ความบกพร่องของ gene ที่ควบคุมการทำงานของ dopamine อาจเป็นปัจจัยส่งเสริมให้เกิดการเสพติดอีกด้วย ซึ่งจำเป็นต้องอาศัยการศึกษาเพิ่มเติมในอนาคตเพื่อยืนยืนหรือหาข้อสรุปที่ชัดเจนต่อไป

วารสารสมาคมจิตแพทย์แห่งประเทศไทย 2541; 43(2):150-8.

 คำสำคัญ ยาเสพย์ติด สมอง

 * โรงพยาบาลสมิติเวช กรุงเทพมหานคร

Neurobiology of drug addiction

Panupong Chitasombat, M.D.

Abstract

The author has reviewed literature on brain mechanisms that are involved in the substance dependence. Evidences indicate that mesolimbic dopamine system, also known as brain reward circuit, is responsible for the reinforcing effect of the drugs of abuse and chronic exposure to drugs may lead to both functional and structural changes in neurons of this brain system. These long-term changes are believed to be related to craving and compulsive use seen in chronic substance abusers. Also, genetic factor ( especially genes that control dopamine transmission ) might contribute to vulnerability to drug addiction. However, definite gene defects and exact mechanisms are still unknown. Further study needs to be done in the future with the goal to provide “ cure ” to clients.

J Psychiatr Assoc Thailand 1998; 43(2): 150-8.

Key words : substance dependence, neurobiology

* Samitivej Hospital, Bangkok

  การติดสารเสพย์ติดเป็นความผิดปกติที่มีความเรื้อรังเนื่องจากผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาแล้ว ส่วนใหญ่จะกลับไปติดใหม่ซ้ำแล้วซ้ำอีก ทำให้เกิดความจำเป็นในการค้นหาวิธีการรักษาที่ได้ผลดีกว่าในปัจจุบันซึ่งการพัฒนาการรักษาให้มีประสิทธิภาพเพิ่มขึ้นในลักษณะที่ทำให้ผู้ป่วยหมดความต้องการใช้สารเสพย์ติด หรือเลิกเสพอย่างถาวรได้นั้น ต้องอาศัยความรู้ความเข้าใจอย่างละเอียดว่าสารเสพย์ติดที่มีการเสพเข้าสู่ร่างกายนั้นมีกลไกการออกฤทธิ์หรือมีผลต่อการทำงานของสมองอย่างไรจึงเกิดการเสพติดขึ้น โดยความรู้ดังกล่าวจะเป็นพื้นฐานที่นำไปสู่การช่วยให้ผู้ป่วยกลุ่มนี้เปลี่ยนเป็นประชากรที่มีประสิทธิภาพของชาติในอนาคต

 “ฤทธิเสพติด”

สารที่ทำให้เกิดการเสพติดได้นั้นต้องมีคุณสมบัติเฉพาะที่เรียกว่า reinforcing property ซึ่งหมายถึง การที่สารดังกล่าวสามารถทำให้ผู้เสพเกิดความต้องการใช้ซ้ำอีก หรือใช้อย่างต่อเนื่อง การทดสอบคุณสมบัติดังกล่าวของยาหรือสารจะอาศัยการทดลองในสัตว์ (animal self-administration)₁ โดยวิธีซึ่งเป็นที่ยอมรับกันคือ การสอด catheter เข้าไปในเส้นเลือดดำของสัตว์ทดลอง ปลายอีกข้างของ catheter จะต่อเข้ากับ pump และที่บรรจุสารที่ต้องการศึกษา สัตว์จะถูกฝึกให้เรียนรู้ว่าการกดแป้นหรือสวิทช์จะเป็นการฉีดสารทดลองเข้าสู่ตัวเอง การที่สัตว์ซึ่งถูกฝึกแล้วเลือกฉีดสารชนิดใดเข้าสู่ตัวเองโดยสมัครใจ ถือว่าสารดังกล่าวทำให้เกิด self-administration และจะถูกจัดเป็นสารที่ทำให้เกิดการเสพติดได้

ในการอธิบายว่าสารเสพย์ติดทำให้เกิด self-administration ในสัตว์ หรือการใช้อย่างต่อเนื่องในมนุษย์ได้อย่างไรนั้น หากพิจารณาในแง่คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของสารเสพย์ติดแต่ละชนิด เช่น opiates ลดอาการปวดและทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของอารมณ์ (mood) โดยการกระตุ้น opioid receptors ในสมอง ₂ ในขณะที่ amphetamine กระตุ้นให้มีระดับ dopamine และ norepinephrine เพิ่มขึ้นในบริเวณ synapse ₃ ทำให้เกิดการกระตุ้นอารมณ์ และ ความตื่นตัว (arousal) สำหรับ ethanol นั้นทำให้มีการเปลี่ยนแปลงใน การทำงานของ GABA_A และ NMDA - glutamate receptor เป็นผลให้เกิดการผ่อนคลายและการเปลี่ยนแปลงของอารมณ์ ในภาวะ intoxication _{4, 5} ส่วนฤทธิ์หลอนประสาท (hallucinogenic) ของ MDMA (ecstasy หรือ ยา “E”) เป็นผลจากการเพิ่มปริมาณ serotonin ในสมอง ₆ แต่ใน ketamine (ยา “K”) นั้นเป็นผลจากคุณสมบัติ NMDA receptor antagonist ใน cortex และ limbic system ₇ ซึ่งจะเห็นได้ว่า สารเสพย์ติดชนิดต่าง ๆ มีกลไกการออกฤทธิ์ต่อสมองที่มีลักษณะหลากหลาย แต่ทุกตัวทำให้เกิดการเสพติดได้เหมือนกัน จากเหตุผลดังกล่าวนี้ทำให้เกิดข้อสันนิษฐานตามมาว่า สารเสพย์ติดทั้งหลายน่าจะมีลักษณะ ร่วมกันบางประการโดยมีการออกฤทธิ์ต่อสมองหรือการทำงานของสมองส่วนใดส่วนหนึ่ง โดยที่สมองส่วนดังกล่าวมีการทำงานที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดโดยเฉพาะ

 Brain reward circuit

 ในการทำ intracranial self stimulation ในสัตว์ทดลองโดยการฝัง electrode ลงไปในสมองของสัตว์และฝึกให้สัตว์ดังกล่าวเรียนรู้ว่าการกดสวิทช์จะเป็นการปล่อยกระแสไฟฟ้าเพื่อกระตุ้นสมองตัวเองนั้น พบว่ามีสมองบางส่วนเมื่อถูกกระตุ้นด้วยไฟฟ้าแล้วทำให้สัตว์ทดลองเกิดความพอใจและกระตุ้นสมองตัวเองซ้ำ ₈ ซึ่งการศึกษาดังกล่าวในมนุษย์โดย Heath ในปี 1964 ₉ ให้ผลตรงกัน โดยผู้ถูกทดลองบรรยายความรู้สึกว่าการกระตุ้นสมองดังกล่าวทำให้เกิด euphoria ขึ้น ผลการศึกษาในช่วง 15 ปีต่อมาระบุว่า สมองส่วนที่เกี่ยวข้องกับ intracranial self stimulation คือ mesolimbic dopamine system ซึ่งประกอบด้วย nuclei และ neural fibers (projections) ที่เชื่อมระหว่าง brain stem กับ cortex ได้แก่ ventral tegmental area, nucleus accumbens, prefrontal cortex ฯลฯ _{10, 11, 12} และเรียกสมองส่วนนี้ว่า brain reward circuit หรือ pleasure centers โดยมี dopamine เป็นกลไกการทำงานที่สำคัญ _{13, 14, 15}

ในการศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่าง brain reward circuit ดังกล่าวกับสารเสพย์ติด พบว่า cocaine, amphetamine, opiates, barbiturates, benzodiazepine, phencyclidine (PCP), ethanol, tetrahydrocannabinoid (กัญชา) และ ketamine สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม intracranial self stimulation ของสัตว์ทดลองทั้งในลักษณะเพิ่มความถี่ของการกระตุ้นสมองตัวเอง และลด threshold โดยสามารถกระตุ้นสมองด้วยกระแสไฟฟ้าที่ต่ำลงกว่าเดิม _{16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24}

นอกจากนี้การศึกษาโดยใช้เทคนิค micro injection ฉีดสารเสพย์ติดเข้าสู่สมองส่วนต่างๆ ของสัตว์ทดลอง เพื่อศึกษา intracranial self-administration พบว่าสัตว์ทดลองจะ self-administer amphetamine เข้าสู่ nucleus accumbens และ prefrontal cortex _{25, 26} โดยตรง ในขณะที่สารเสพย์ติดชนิดอื่น เช่น cocaine จะเป็นสมองส่วน prefrontal cortex ₂₇ ส่วน morphine นั้นสัตว์ทดลองจะ self-administer เข้าสู่ ventral tegmental area และ nucleus accumbens _{28, 29} ซึ่งสมองส่วนต่างๆ เหล่านี้ล้วนอยู่ใน mesolimbic dopamine system

จากหลักฐานข้างต้นทำให้ได้ข้อสรุปว่า mesolimbic dopamine system หรือ brain reward circuit เป็นส่วนของสมองที่มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับ reinforcing property ของสารเสพย์ติด ซึ่งทำให้ผู้เสพเกิดความพอใจ หรือภาวะ “ high “ และมีความต้องการใช้ซ้ำอีก ซึ่งนำไปสู่การติดสารเสพย์ติดในที่สุด

ในการพยายามอธิบายว่าสารเสพย์ติดทำปฏิกริยาอย่างไรกับ mesolimbic dopamine system ในสมองนั้น ได้อาศัย brain microdialysis เป็นเครื่องมือสำคัญ โดยการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า morphine สามารถกระตุ้นให้มีปริมาณ extracellular dopamine เพิ่มขึ้นใน nucleus accumbens โดยกลไกการทำงานดังกล่าวอาศัย inhibitory interneuron และ opioid receptors (mu และ delta) _{30, 31, 32} ในขณะที่ amphetamine และ cocaine ทำให้ extracellular dopamine ใน nucleus accumbens เพิ่มขึ้นจากการกระตุ้น dopamine neuron โดยตรง _{33, 34, 35, 36, 37} ส่วน ethanol นั้นทำให้ระดับของ dopamine เพิ่มขึ้นใน nucleus accumbens โดยกลไกการออกฤทธิ์บางส่วนเกี่ยวข้องกับ 5-HT₃ receptor _{38, 39, 40, 41, 42} สำหรับ nicotine, tetrahydrocannabinol (กัญชา) และ MDMA (ยา “ E ”) นั้นสามารถกระตุ้นให้ extracellular dopamine มีปริมาณเพิ่มขึ้นใน mesolimbic dopamine system ได้เช่นกัน _{43, 44, 45} โดยกลไกการทำงานยังไม่ทราบแน่ชัด

 การเปลี่ยนแปลงของสมองในภาวะเสพติด

 การที่สารเสพย์ติดสามารถกระตุ้นให้มี dopamine transmission เพิ่มขึ้นใน mesolimbic dopamine system และทำให้ผู้เสพรู้สึก “high” ตามที่กล่าวข้างต้นนั้น เป็นผลจากการใช้สารเสพย์ติดเฉพาะครั้ง (single use) แต่พบว่าการใช้สารเสพย์ติดหลายครั้งติดต่อกันจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมการเสพโดยมีลักษณะของการใช้ต่อเนื่องกันโดยไม่หยุด และควบคุมตนเองให้เลิกเสพได้ลำบากหรือไม่ได้เลย (compulsive use) ซึ่งจัดว่าเป็นการเสพติด โดยพบว่าพฤติกรรมดังกล่าวเป็นผลจากการเกิดความต้องการใช้สารเสพย์ติดที่รุนแรงซึ่งเรียกว่า craving ₄₆ นอกจากนั้นยังพบว่าในผู้ป่วยที่เลิกเสพได้แล้วเป็นระยะเวลาหนึ่งการใช้สารเสพย์ติดในเวลาต่อมาเพียงครั้งเดียวจะสามารถกระตุ้นพฤติกรรมการเสพอย่างต่อเนื่องที่เกิดในภาวะเสพติดกลับคืนมาได้ ซึ่งลักษณะดังกล่าวร่วมกับหลักฐานสนับสนุนจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง _{47, 48} ทำให้เชื่อว่าการใช้สารเสพย์ติดต่อเนื่องกันหลาย ๆ ครั้งจนเกิดการเสพติด จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในสมองที่คงสภาพอยู่เป็นเวลานาน และเป็นผลให้ผู้ป่วยกลับมาติดใหม่ ( relapse ) ได้ในอนาคต

การศึกษา conditioned place preference ในสัตว์ทดลอง _{49, 50} ร่วมกับ pharmacological manipulations และ รอยโรค (lesions) ในสมองส่วน mesolimbic dopamine system ระบุว่า craving ที่เกิดขึ้นในภาวะเสพติดมีความเกี่ยวข้องโดยตรงกับ mesolimbic dopamine system _{51, 52} โดยเฉพาะ craving ที่เกิดจาก amphetamine นั้น เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของ D1 dopamine receptor ₅₃

นอกจากนี้การศึกษาในสัตว์ทดลองยังพบว่า การได้รับ cocaine หรือ opiates ติดต่อกันเป็นเวลานานจะทำให้ tyrosine hydroxylase enzyme เพิ่มขึ้นใน ventral tegmental area และเป็นผลให้ dopamine ที่บริเวณ synapse ใน nucleus accumbens มีปริมาณลดน้อยลง _{54, 55} รวมทั้งมีการลดจำนวนของ neurofilament ใน ventral tegmental area ₅₆ ซึ่งถือว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงทั้งโครงสร้างและการทำงานของ neuron อย่างชัดเจน โดยสิ่งที่เกิดขึ้นดังกล่าวเป็นผลจากการที่สารเสพย์ติดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ gene expression ₅₇ เช่นในกรณีของ cocaine และ amphetamine ซึ่งสามารถกระตุ้น c-Fos, c-Jun genes และ activator protein-1 (AP-1) บน DNA ของ dopamine neuron ใน nucleus accumbens _{58, 59} โดยกลไกการทำงานดังกล่าวเกิดขึ้นจากการที่ cocaine และ amphetamine กระตุ้น dopamine receptor และ cyclic AMP pathway ภายในเซล ₆₀ ซึ่งขบวนการข้างต้นทั้งหมดทำให้มี การเปลี่ยนแปลงของ protein transciption หรือการสร้างโปรตีนภายในเซล โดยเชื่อว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นเกี่ยวข้องกับการติดสารเสพย์ติด แต่การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวทำให้เกิด craving และ compulsive use ได้อย่างไรนั้นยังไม่สามารถอธิบายได้

 ปัจจัยทางพันธุกรรม

 การศึกษาของ Glantz และ Pickens เกี่ยวกับพฤติกรรมการใช้สารเสพย์ติด ₆₁ พบว่าในจำนวนบุคคลที่เคยลองใช้สารเสพย์ติดนั้น มีเพียงส่วนเดียวที่มีการใช้ต่อเนื่องจนเกิดการเสพติดในเวลาต่อมา ซึ่งพฤติกรรมดังกล่าวเห็นได้ชัดเจนในกรณีของ alcohol dependence จากปรากฎการณ์นี้ทำให้มีการศึกษาเพื่อค้นหาปัจจัยด้านบุคคลที่อาจส่งเสริมให้เกิดการติดสารเสพย์ติด โดยพบว่าพันธุกรรมเป็นปัจจัยหนึ่งที่มีหลักฐานสนับสนุน เช่นการศึกษา self-administration ในสัตว์ทดลอง พบว่ามีหนูบางสายพันธุ์ที่ชอบ ethanol และ self-administer ethanol มากกว่าสายพันธุ์อื่น _{62, 63} โดย ventral tegmental area ของหนูสายพันธุ์ดังกล่าวจะมีระดับของ tyrosine hydroxylase enzyme สูง และมีจำนวนของ neurofilament น้อยกว่าปกติ ₆₄ ซึ่งเป็นลักษณะเดียวกับที่พบในสมองของสัตว์ทดลองพันธุ์อื่น ๆ ที่ได้รับสารเสพย์ติดติดต่อกันเป็นเวลานาน โดยหลักฐานดังกล่าวยืนยันว่าพันธุกรรมมีบทบาทในการกำหนดพฤติกรรมการใช้สารเสพย์ติด ในสิ่งมีชีวิต

 ในการพยายามค้นหา gene และกลไกการทำงานที่เกี่ยวข้องกับการส่งเสริมให้เกิดการติดสารเสพย์ติดนั้น การศึกษาวิจัยจะมุ่งเน้นที่ gene ซึ่งควบคุมการทำงานของ dopamine เนื่องจากเป็นกลไกสำคัญใน brain reward circuit สำหรับความผิดปกติของ gene ซึ่งควบคุม dopamine receptor ในผู้ป่วย alcohol dependence นั้นการศึกษาที่ผ่านมายังไม่สามารถสรุปผลได้ _{65, 66} ในขณะที่การศึกษาในผู้ป่วยกลุ่มซึ่งมีพฤติกรรมเสพติดหรือการติดสารเสพย์ติด ได้แก่ alcohol dependence, cocaine dependence, compulsive gamblers, compulsive eaters และ attention-defecit hyperactivity disorder พบว่า ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีลักษณะร่วมกันคือ มีความผิดปกติของ A₁ D₂ receptor allele ใน dopamine receptor gene _{67, 68} ทำให้เกิดสมมุติฐานเกี่ยวกับ reward deficiency syndrome ₆₉ ซึ่งเชื่อว่าการมี dopamine reward system ที่ทำงานไม่เต็มที่เป็นปัจจัยส่งเสริมให้มีการใช้สารเสพย์ติดเพื่อกระตุ้นระบบดังกล่าวให้ทำงานเพิ่มขึ้นและทำให้เกิดการติดสารเสพย์ติดในที่สุด ซึ่งการศึกษาล่าสุดโดย Vanderbergh และคณะ ₇₀ พบว่าผู้ป่วย polysubstance abusers ส่วนใหญ่จะมี catechol-O-methyl transferase allele ซึ่งความผิดปกติของ gene ดังกล่าวจะมีผลให้การทำงานของ dopamine ใน mesolimbic dopamine system ลดน้อยกว่าปกติ ซึ่งเป็นการสนับสนุนสมมุติฐานข้างต้น

 สรุป

 แม้ว่าในขณะนี้จะมีหลักฐานยืนยันว่า mesolimbic dopamine system เป็นสมองส่วนที่เกี่ยวข้องกับการติดสารเสพย์ติดอย่างค่อนข้างชัดเจน แต่ความรู้ที่มีอยู่ในปัจจุบันยังไม่สามารถอธิบายว่า การเปลี่ยนแปลง ที่เกิดขึ้นในระบบดังกล่าวทำให้เกิดการเสพติดทั้งในแง่ของ craving และ compulsive use ได้อย่างไร จึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมในอนาคตเพื่อให้เกิดความเข้าใจถึงกลไกการทำงานของระบบดังกล่าว รวมถึงการค้นหาความบกพร่องของ gene ที่อาจเป็นปัจจัยส่งเสริมให้มีการตอบสนองต่อสารเสพย์ติดมากกว่าปกติ ซึ่งการศึกษาวิจัยดังกล่าวจะนำไปสู่การพัฒนาการรักษาในอนาคต เช่นการคิดค้นยา anti-craving หรือการใช้ gene therapy ฯลฯ เพื่อช่วยให้ผู้ติดสารเสพย์ติดสามารถเลิกเสพได้อย่างถาวร

 เอกสารอ้างอิง

1 Yokel RA. Intravenous self-administration : response rate, the effects of pharmacological challenges, and drug preferences. In : Bozarth MA, ed. Methods of assessing the reinforcing property of abused drugs. New York : Springer-Verlag, 1987 : 1-33.

2 Simon EJ, Hiller JM, Edelman I. Serospecific binding of the potent narcotic analgesic 3H-etorphine to rat brain homogenate. Proc Natl Acad Sci USA 1973 ; 70 : 1947-49.

3 Seiden LS, Sabol KE, Ricaurte. Amphetamine: effects on catecholamine system and behavior. In : Cho AK, Blaschke TF, Loh HH, et al, eds. Annual review of pharmacology and toxicology, vol 33. Palo Alto, CA. Annual Reviews, 1993 : 639.

4 Suzdak PD, Schwartz RD, Skolnick P, et al. Ethanol stimulates gamma-aminobutyric acid receptor mediated chloride transport in rat brain synaptoneurosomes. Proc Natl Acad Sci U S A 1986 ;83 : 4071-75.

5 Simson PE, Criswell HE, Johnson KB, et al. Ethanol inhibit NMDA evoked electro-physiological activity in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1991 ; 257 : 225-31.

6 Steele TD, McCann UD, Ricaurte GA. 3-4-Methylenedioxymethamphetamine

( MDMA, “Ecstasy” ) : pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 1994 ; 89 : 539.

7 White PF, Way WL, Trevor AJ. Ketamine its pharmacology and therapeutic uses. Anesthesiology 1982 ; 56 : 119-36.

8 Olds J, Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol 1954 ; 47 : 419-27.

9 Heath RG. Pleasure response of human beings to direct stimulation of the brain : physiologic and psychodynamic consideration In : Heath RG, ed. The role of pleasure in behavior. New York , Hoeber, 1964 : 219-43.

10 Valenstein ES. The anatomical locus of reinforcement. Proc Physiol Psychol 1966 ; 1: 149-90.

11 Wetzel MC. Self-stimulation’s anatomy : data needs. Brain Res 1968 ; 10 : 287-96.

12 Routtenberg A, Malsbury C. Brainstem pathways of reward. J Comp Physiol Psychol 1969 ; 68 : 22-30.

13 Wise RA, Rompre PP. Brain dopamine and reward. Annu Rev Psychol 1989 ; 40 : 191-225.

14 Wise RA. The dopamine synapse and the notion of “ pleasure center “ in the brain. Trends Neurosci 1980 ; 3 : 91-5.

15 Fibiger HC, Philips AG. Mesocorticolimbic dopamine systems and reward. Ann NY Acad Sci 1988 ; 537 : 206-15.

16 Esposito RU, Kornetsky C. Opioids and rewarding brain stimulation. Neurosci Biobehavior Rev 1978 ; 2 : 115-22.

17 Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigenic drugs : effect on the reward pathway of the brain. Fed Proc 1979 ; 38 : 2473-76.

18 Nazzaro JM, Seeger TF, Gardner EL. Naloxone blocks phencyclidine ‘s dose dependent effect on direct brain reward threshold. In : Proceedings of world conference on clinical pharmacology and therapeutics. London : British Pharmacological Society ; 1980 : 949.

19 Seeger TF, Carlson KR. Amphetamine and morphine : additive effect on ICSS threshold. Soc Neurosci Abstr 1981 ; 7 : 974.

20 Nazzaro JM, Seeger TF, Gardner EL. Morphine differentially affects ventral tegmental substantia nigra brain reward thresholds. Pharmacol Biochem Behav 1981 ; 14 : 325-31.

21 Nazzaro JM, Gardner EL, Bridger WH, et al. Pentobarbital induces a naloxone-reversible decrease in mesolimbic self stimulation thresholds. Soc Neurosci Abstr

1981 ; 7 : 262.

22 Kormetsky C, Bain GT, Unterwald Em, et al. Brain stimulation reward : Effects of ethanol. Alcohol Clin Exp Res 1988 ; 609-16.

23 Gardner EL, Paredes W, Smith O, et.al. Facilitation of brain stimulation reward by D 9- tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology 1988 ; 96 : 142-4.

24 Lewis MJ, June HJ. Neurobehavioral studies of ethanol reward and activation. Alcohol 1990 ; 7 : 213-9.

25 Philips AG, Mora F, Rolls ET. Intracerebral self-administration of amphetamine by rhesus monkeys. Neurosci Lett 1981 ; 24 : 81-6.

26 Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, et al. Self-injection of amphetamine directly into the brain. Psychopharmacology 1983 ; 81 : 158-63.

27 Goeders NE, Smith JE. Cortical dopaminergic involvement in cocaine reinforcement. Science 1983 ; 221 : 773-5.

28 Bozarth MA, Wise RA. Intracranial self-administration of morphine into the ventral tegmental area in rats. Life Sci 1981 ; 28 : 551-5.

29 Olds ME. Reinforcement effects of morphine in the nucleus accumbens. Brain Res 1982 ; 237 : 428-40.

30 Di Chiara G, Imperato A. Opposite effects of mu and kappa opiate agonists on dopamine release in the nucleus accumbens and in the dorsal caudate of freely moving rats. J Pharmacol Exp Ther 1988 ; 244 : 1067-80.

31 Johnson SW, North RA. Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneuron. J Neurosci 1992 ; 12 : 483-8.

32 Self DW, Stein L. Receptor subtypes in opioid and stimulant reward. Pharmacol Toxicol 1992 ; 70 : 87-94.

33 Zetterstrom T, Sharp T, Marsden CA, et al. In vivo measurement of dopamine and its metabolites by intracerebral dialysis : changes after d-amphetamine. J Neurochem 1983 ; 41 : 1769-73.

34 Hernandez L, Lea F, Hoebal BG. Simultaneous microdialysis and amphetamine infusion in the nucleus accumbens and striatum of freely moving rats : increase in extracellular dopamine and serotonin. Brain Res Bull 1987 ; 19 : 623-8.

35 Hernandez L, Hoebel BG. Food reward and cocaine increase extracellular dopamine in the nucleus accumbens as measured by microdialysis. Life Sci 1988 ; 42 : 1705-12.

36 Reite MEA, Meisler BE, Sershen H. Structured requirements for cocaine congeners to interact with dopamine and serotonin uptake sites in mouse brain and to induce stereotyped. Biochem Pharmacol 1986 ; 35 : 1123-9.

37 Hurd YL, Weiss F, Koob G, et al. Cocaine reinforcement and extracellular dopamine outflow in rat nucleus accumbens : an in vivo microdialysis study. Brain Res 1989 ; 498 : 199-203.

38 Yoshimato K, McBride WT, Lumeng L, et al. Alcohol stimulates the release of dopamine and serotonin in the nucleus accumbens. Alcohol 1991 ; 9 : 17-22.

39 Lewis MJ, Perry LB, June HL, et al. Regional changes in functional brain activity with ethanol stimulant and depressant effects. Soc Neurosci Abstracts 1990 ; 16 : 459.

40 Carboni E, Acquas E, Frau R, et.al. Differential inhibitory effect of a 5-HT3 antagonist on drug-induced stimulation of dopamine release Eur J Pharmacol 1989 ; 164 : 515-9.

41 Wozniak KM, Pert A, Linnoila M. Antagonism of 5-HT3 receptors attenuates the effects of ethanol on extracellular dopamine. Eur J Pharmacol 1990 ; 187 : 287-9.

42 Lovinger DM. Ethanol potentiation of 5-HT3 receptor-mediated ion current in NCB-20 neuroblastoma cell. Neurosci Lett 1991 ; 122 : 57-60.

43 Di Chiara G, Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system in free moving rats. Proc Natl Acad USA 1988 ; 85 : 5274-8.

44 Chen J, Paredes W, Li J, et al. D 9-tetrahydrocannabinol produces naloxone blockable enhancement of presynaptic dopamine efflux in nucleus accumbens of conscious, freely moving rats as measured by intracerebral microdialysis. Psychopharmacology 1990 ; 102 : 156-62.

45 Yamamoto BK, Spanos LJ. The acute effects of methylenedioxymethamphetamine on dopamine release in the awake-behaving rat. Eur J Pharmacol 1988 ; 148 : 195-203.

46 Jaffe JH. Current concepts of addiction. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1992 ; 70 : 1-21.

47 Stewart J. Conditioned and unconditioned drug effects in relapse to opiate and stimulant drug self-administration. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry

1983 ; 7 : 591-7.

48 Stewart J. Reinstatement of heroin and cocaine self administration behavior in the rat by intracerebral application of morphine in the ventral tegmental area. Pharmacol Biochem Behav 1984 ; 20 : 917-23.

49 van der Kooy D. Place preference: a parametric analysis using systemic heroin injection. In : Bozarth MA, ed. Methods of assessing the reinforcing properties of abused drugs. New York. Springer-Verlag, 1987 : 229-40.

50 Bozarth MA. Conditioned place preference : a parametric analysis using systemic heroin injection. In : Bozarth MA ed. Methods of assessing the reinforcing properties of abused drugs. New York. Springer-Verlag, 1987 : 241-73.

51 Philips AG, Fibiger HC. Anatomical and neurochemical substrates of drug reward determined by the conditioned place preference technique. In : Bozarth MA, ed. Methods of assessing the reinforcing properties of abused drugs. New York. Springer-Verlag, 1987 : 275-90.

52 Hiroi N, McDonald RJ, White NM. Involvement of the lateral nucleus of amygdala in amphetamine and food condition place preferences (CPP). Soc Neurosci Abstr 1990 ; 16 : 605

53 Hiroi N, White NM. The amphetamine conditioned place preference : differential involvement of dopamine receptor subtypes and two dopaminergic terminal areas. Brain Res 1991 ; 552 : 141-52.

54 Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Morphine and cocaine exert common chronic actions on tyrosine hydroxylase in dopaminergic brain reward region. J Neurochem

1991 ; 57 : 344-7.

55 Vrana SL, Vrana KE, Koves TR, et al. Chronic cocaine administration increase CNS tyrosine hydroxylase enzyme activity and mRNA levels and tryptophan hydroxylase enzyme activity levels. J Neurochem 1993 ; 61 : 2262-3.

56 Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. Neurofilament proteins and the mesolimbic dopamine system : common regulation by chronic morphine and chronic cocaine in the rat ventral tegmental area. J Neurosci 1992 ; 12 : 2165-76.

57 Nestler EJ, Hope BT, Widnell KL. Drug addiction : a model for the molecular basis of neural plasticity. Neuron 1993 ; 11 : 995-1006.

58 Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amphetamine and cocaine induced drug specific activation of the c-Fos gene in striasome-matrix compartments and limbic subdivisions of the striatum. Proc Natl Acad Sci USA 1990 ; 87 : 6912-6.

59 Hope BT, Kosofsky B, Hyman SE, et.al. Regulation of IEG expression and AP-1 binding by chronic cocaine in the rat nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 1992 ; 89 : 5764-8.

60 Young ST, Porrino LJ, Iadarola MJ. Cocaine induces striatal c-Fos- immuno reactive proteins via dopaminergic D1 receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1991 ; 88 : 1291-5.

61 Glantz MD, Pickens RW. Vulnerability to drug abuse : introduction and overview. In : Glantz MD, Pickens RW eds. Vulneralbility to drug abuse. Washington D.C. American Psychological Association Press, 1992 : 1-14.

62 Cannon DS, Carrell LE. Rat strain differences in ethanol self-administration and taste aversion. Pharmacol Biochem Behav 1987 ; 28 : 57-63.

63 Suzuki T, George FR, Meisch RA. Differential establishment and maintenance of oral ethanol reinforced behavior in lewis and Fischer 344 inbred rat strains. J Pharmacol Exp Ther 1988 ; 245 : 164-70.

64 Guitart X, Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Fischer and Lewis rat strains differ in basal levels of nerofilament proteins and in their regulation by chronic morphine. Synapse 1992 ; 12 : 242-3.

65 Uhl G, Blum K, Noble E, et al. Substance abuse vulneralbility and D2 receptor genes. Trends Neurosci 1993 ; 16 : 83-8.

66 Suarez BK, Parsian A, Hamper CL, et al. Linkage disequilibria at the D2 dopamine receptor locus ( DRD2 ) in alcoholics and controls. Genomics 1994 ; 19 : 12-20.

67 Noble EP, Blum K, Khalsa ME, et.al. Allelic association of the D2 dopamine receptor gene with cocaine dependence. Drug Alcohol Depend 1993 ; 33 : 271-85.

68 Blum K, Sheridan PJ, Wood RC. Dopamine D2 receptor gene variants : association and linkage studies in impulsive-addictive-compulsive behavior. Pharmacogenetics 1995 ; 5 : 121-41.

69 Blum K, Cull JG, Braverman ER, et al. Reward deficiency syndrome. Am Sci

1996 ; 84 : 132-45.

70 Vanderbergh DJ, Rodriguez LA, Miller IT, et al. High-activity catechol-O- methyltransferase allele is prevalent in polysubstance abusers. Am J Med Genet 1997 ; 74 : 439-42.