การที่ยากลุ่มใหม่มีฤทธิ์ข้างเคียงต่ำนี้อาจทำให้ความระมัดระวังในการใช้ยาลดลง ในระยะหลังๆ มีรายงานการใช้ยาเสริมฤทธิ์ (augmentation) ของยากลุ่มใหม่เพื่อให้ผลการรักษาเพิ่มขึ้น ไม่ว่าจะเป็นลิเทียม ธัยรอยด์ฮอร์โมน หรือแม้แต่การใช้ยาแก้เศร้าสองตัวร่วมกัน, ³ หรือการใช้ยากลุ่มใหม่เพื่อรักษาโรคที่เดิมการใช้ยาค่อนข้างลำบาก เช่นในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางสมอง หรือมีโรคทางกายต่างๆ ⁴ จึงอาจทำให้มีการนำการรักษาในแนวทางดังกล่าวมาใช้ โดยมิได้สังวรถึงผลต่างๆ ที่อาจเกิดขึ้นอย่างพอเพียง

ผลข้างเคียงจากการใช้ในยาในกรณีข้างต้นที่สำคัญ ได้แก่ serotonin syndrome ซึ่งในระยะหลังมีรายงานผู้ป่วยที่เกิดภาวะนี้จำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ บางคนเรียกภาวะนี้ว่าเป็น iatrogenic complication จากการใช้ยากลุ่ม serotonin ⁵

serotonin syndrome ส่วนใหญ่เกิดจากการใช้ยาที่มีผลเพิ่มการทำงานของระบบ serotonin พร้อมกันตั้งแต่สองตัวขึ้นไป ซึ่งโดยมากจะเป็นยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์ต่อระบบ serotonin แตกต่างกัน ^5,6 หรืออาจพบได้ในกรณีที่ผู้ป่วยใช้ยาเกินขนาด อย่างไรก็ตาม รายงานการเกิดภาวะนี้จากการใช้ยาเพียงตัวเดียวก็มีเช่นกัน ⁶

กลไกการออกฤทธิ์ของยาที่มีผลต่อระบบ serotonin มีได้ตั้งแต่โดย เพิ่มการสร้างหรือปลดปล่อย serotonin เช่น L-tryptophan, fenfluramine, amphetamines; ลดการทำลาย serotonin เช่น monoamine oxidase inhibitors; ยับยั้งการดึงกลับของ serotonin เข้าสู่เซลล์ เช่น tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, dextromethorphan, meperidine; หรืออาจโดยการไปมีผลต่อ postsynaptic serotonin receptor บางตัว เช่น buspirone, sumatriptan เป็นต้น ซึ่งเชื่อว่า serotonin syndrome เกิดจากการที่ cAMP-related 5-HT_1A receptors และ phosphatidyl hydrolysis-linked 5-HT ₂ receptors ถูกกระตุ้นร่วมกัน ⁷

ยาที่พบว่าหากใช้ร่วมกันแล้วมีโอกาสเกิด serotonin syndrome สูงได้แก่ยาแก้เศร้าในกลุ่ม selective serotonin reuptake inhibitors, monoamine oxidase inhibitors (ทั้ง irreversible และ reversible), trazodone, รวมทั้งยากลุ่ม tricyclic ซึ่งตัวที่มีโอกาสเกิดภาวะนี้สูงคือ clomipramine กับ imipramine ⁸ ; ยาทางจิตเวชอื่นที่มีผลต่อระบบ serotonin เช่น buspirone, lithium, carbamazepine, tryptophan; ยาอื่น ได้แก่ meperidine, selegiline, dextromethorphan, รวมทั้ง 3,4- Methylenedioxy-methamphetamine (MDMA) หรือที่เรียกกันว่า ecstasy ^9,10 (ดูตารางที่ 1 ประกอบ) รายละเอียดดูเพิ่มเติมจากเอกสารอ้างอิงที่ 6 ภาวะที่เกิดนี้อาจเป็น dose-independent ¹⁰ แต่ก็มักพบว่าผู้ป่วยเกิดภาวะนี้หลังจากการเพิ่มยาหรือได้รับยาใหม่ในกลุ่ม serotonin ร่วม

ตารางที่ 1 ยาทางจิตเวชที่มีรายงานการเกิด serotonin syndrome (ยกเว้นยากลุ่ม irreversible MAOI) ^6,7,11-15

ภาวะนี้จะเกิดขึ้นภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังการปรับเปลี่ยนยา เกินกว่าครึ่งของที่มีรายงานเกิดอาการภายในสองชั่วโมง มีเพียงหนึ่งในสี่ที่เกิดหลัง 24 ชั่วโมง ⁸

อาการที่พบบ่อยได้แก่ myoclonus, hyperreflexia, muscle rigidity, confusion/disorientation, restlessness/hyperactivity, hyperthermia, diaphoresis ^5,16 มีรายงานอาการรุนแรง ซึ่งพบน้อย ได้แก่ seizure, opisthotonus, disseminated intravascular coagulation, myoglobinuria and renal failure, cardiac arrythmia, coma และเสียชีวิต ⁷

Sternbach ¹⁶ ได้เสนอเกณฑ์ในการวินิจฉัยไว้ตามตารางที่ 2 ซึ่ง Bodner และคณะ ⁷ พบว่าผู้ป่วยที่อาการไม่รุนแรงอาจไม่เข้าเกณฑ์นี้ และผู้ป่วยบางรายอาจได้ยารักษาโรคจิตก่อนเกิดอาการ ดังนั้นในการวินิจฉัยจึงควรดูอาการทางคลินิกและการดำเนินโรคเป็นสำคัญ

ตารางที่ 2 เกณฑ์การวินิจฉัยของ serotonin syndrome ¹⁰

A. มีอาการต่อไปนี้อย่างน้อย 3 อาการ เกิดขึ้นขณะที่ให้ยาเสริมในกลุ่ม serotonin หรือเพิ่มขนาดยากลุ่มนี้

1) mental status change (confusion, hypomania)

2) agitation

3) myoclonus

4) hyperreflexia

5) diaphoresis

6) shivering

7) tremor

8) diarrhea

9) incoordination

10) fever

B. ไม่พบว่าอาการเหล่านี้เป็นจากสาเหตุอื่น (เช่น infectious, metabolic, substance abuse or withdrawal)

C. ไม่มีการเริ่มให้ยาหรือเพิ่มขนาดยา neuroleptic ก่อนการเกิดอาการดังกล่าวข้างต้น

ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการไม่พบว่ามีลักษณะใดที่จำเพาะต่อภาวะนี้ ทั้งระดับยาในเลือด การตรวจน้ำสมองและไขสันหลัง การตรวจคลื่นสมอง และการตรวจระดับสารชีวเคมีต่างๆ ในเลือด หากจะพบความผิดปกติ ก็เป็นจากผลแทรกซ้อนของโรค มิใช่จากตัว serotonin syndrome เอง ⁸

ส่วนใหญ่แล้วอาการของ serotonin syndrome จะไม่รุนแรง และมีอาการอยู่ไม่นาน กรณีที่เป็นน้อยมักหายภายใน 6-12 ชั่วโมง ประมาณร้อยละ 70 ของผู้ป่วยจะหายภายใน 24 ชั่วโมง ⁸ การรักษาที่สำคัญคือ หยุดยาที่สงสัยว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดอาการ ให้การดูแลแก้ไขภาวะทั่วๆ ไปของผู้ป่วย เช่น ให้น้ำเกลือ ลดไข้ และให้ยาเพื่อลด myoclonus และ rigidity เช่น clonazepam, lorazepam, benztropine, diphenhydramine ซึ่งผลก็ยังไม่ชัดเจนนัก ⁷ ช่วงหลังนิยมให้ยาที่มีผลต่อระบบ serotonin โดยยาตัวที่มีรายงานว่าได้ผลดีคือ cyproheptadine ^5,17,18 ซึ่งเป็น nonspecific 5-HT₁ และ 5-HT₂-receptor antagonist ให้รับประทานขนาด 4-8 มก. ให้ได้ทุก 2-4 ชั่วโมง ขนาดทั้งหมดไม่เกิน 0.5 มก. /กก./วัน ควรระวังอาการ anticholinergic เนื่องจาก cyproheptadine เป็น antagonist ต่อ muscarinic acetylcholine receptor ด้วย ยาตัวอื่น เช่น propranolol ^17,19,20 ซึ่งมี specific affinity ต่อ 5-HT_1A-receptor และ methylsergide ²¹ ซึ่งเป็น nonspecific 5-HT₁ และ 5-HT₂ -receptor antagonist มีรายงานว่าได้ผลเช่นกัน แม้จะไม่ชัดเจนเท่า cyproheptadine ⁷

เอกสารอ้างอิง

1. Rudorfer MV, Manji HK, Potter WZ. Comparative tolerability profiles of the newer versus older antidepressants. Drug Saf 1994; 10:18-46.

2. Nemeroff CB. Evolutionary trends in the pharmacotherapeutic management of depression. J Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl12): 3-15.

3. Thase ME, Rush AJ, Kasper S, Nemeroff CB. Tricyclics and newer antidepressant medications: treatment options for treatment-resistant depressions. Depression 1994; 2: 152-68.

4. Hale AS. New antidepressants: Use in high risk patients. J Clin Psychiatry 1993; 54(Suppl8): 61-73.

5. Reynolds RD. Serotonin syndrome : what family physicians need to know (editorials). Am Fam Physician 1995; 52: 1263-71.

6. Sporer KA. The serotonin syndrome : implicated drugs, pathophysiology and management. Drug Saf 1995; 13:94-104.

7. Bodner RA, Lynch T, Lewiss L, Kahn D. Serotonin syndrome. Neurology 1995; 45: 219-23.

8. Mills KC. Serotonin syndrome. Am Fam Physician 1995; 52: 1475-82.

9. Randall T. Ecstasy-fueled “rave” parties become dances of death for English youths. JAMA 1992; 268: 1505-6.

10. Ames D, Wirshing WC. Ecstasy, the serotonin syndrome, and neuroleptic malignant syndrome-a possible link? (letter). JAMA 1993; 269: 869.

11. Bhatara V, Bandettini F. Serotonin syndrome and drug interaction (letter). Clin Pharmacol Ther 1993; 53:230.

12. Gillman PK. Possible serotonin syndrome with moclobemide and pethidine (letter). Med J Aust 1995; 162: 554.

13. Reeves RR, Bullen JA. Serotonin syndrome produced by paroxetine and low dose trazodone. Psychosomatics 1995; 36: 159-60.

14. Cano-Munoz JL, Montejo-Iglesias ML, Yanes-Saez RM, Galvez-Borrero IM. Possible serotonin syndrome following the combined administration of clomipramine and alprazolam (letter). J Clin Psychiatry 1995; 56:122.

15. Neuvonen PJ. Pohjola SS, Tacke U, Vuori E. Five fatal cases of serotonin syndrome after moclobemide-citalopram or moclobemide-clomipramine overdoses (letter). Lancet 1993; 342: 1419.

16. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148: 705-13.

17. Lappin RI, Aaauchinloss EL. Treatment of serotonin syndrome with cyproheptadine (letter). N Engl J Med 1994; 331:1021-2.

18. Goldberg RJ, Huk M. Serotonin syndrome from trazodone and buspirone. Psychosomatics 1992; 33:235-6.

19. Ruiz F. Fluoxetine and serotonin syndrome. Ann Emerg Med 1994; 24: 983-5.

20. Guze BH, Baxter LR. The serotonin syndrome : a case responsive to propranolol. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 119-20.

21. Sandyk R. L-dopa induced “serotonin syndrome” in a parkinsonian patient on bromocriptine (letter). J Clin Psychopharmacol 1986; 6 :194-5.